Литература
Al-Awqati, Q., L. H. Norby, A.
Mueller and P. R. Steinmetz. (1976). "Characteristics of stimulation of H transport by aldosterone in turtle urinary bladder." J. Clin. Invest. 58:
351.Alpern, R. J., D. K. Dennis and F. J. Rector. (1991). Renal
acidification mechanisms. The Kidney. Philadelphia, W. B. Saunders Co.
Atlas, S. A. and J. H. Laragh. (1988). "Atrial natriuretic hormone: a
regulator of blood pressure and elctrolyte homeostasis." Kidney Int. 34(suppl
2): S64. Austin, J. H., E. Stillman and D. D. e. a. Van Slyke.
(1921). "Factors governing the excretion rate of urine." J. Biol. Chem.
46: 91. Ballermann, B. J., M. L. Zeidel, M. E. Gunning and B. M.
br /enner. (1991). Vasoactive peptides and the kidney. The Kidney Philadelphia, W.
B. Saunders Co. Barger, A. C. and J. A. Herd. (1973). Renal vascular
anatomy and distribution of renal blood flow. Handbook of Physiology.
Bayliss, W. M. (1902). "On the local reactions of the arterial wall to
changes in arterial pressure." J. Physiol. 28: 220. Beeuwkes, R.
I. (1979). Vascular-tubular relationship in the human kidney. Renal
Pathophysiology-Recent Advances. New York, Raven Press. Beeuwkes, R. I.,
I. Ichikawa and B. M. br /enner. (1981). The renal circulation. The Kidney.
Philadelphia, W. B. Saunders Co. Bell, P. D., C. B. McLean and L. G.
Navar. (1981). "Dissociation of tubuloglomerular feedback responses from distal
tubular chloride concentration in the rat." Am. J. Physiol. 240:
F111. Bell, P. D. and M. Reddington. (1983). "Intracellular calcium in
the transmission of tubuloglomerular feedback signals." Am. J. Physiol.
245: 295. Blythe, W. B. (1983). "Captopril and renal
autoregulation." N. Engl. J. Med. 308: 390. Bookstein, J. J. and
R. I. Clark. (1980). Renal Microvascular Disease: Angiographic Microangiographic
Correlates.Boston, Little, br /own and Co. Bostock, J. and R. br /ight.
(1827). Reports of Medical Cases. London, Longman, Rees, Orme, Brown and Green. renner,
B. M., B. J. Ballermann and M. E. Gunning. (1990). "The
diverse biological actions of atrial peptides." Physiol. Rev. 70(3):
665.B Brenner, B. M., M. P. Bohrer, C. Baylis and W. M. Deen. (1977).
"Determinants of glomerular perselectivity: Insights derived from observations
in vivo." Kidney Int. 12: 229. Brenner, B.
M. and H. D. Humes.
(1977). "Mechanics of glomerular ultrafiltration." N. Engl. J. Med. 297:
148. Brenner, B. M. and J. H. Stein. (1980). Acute Renal Failure.
Contemporary Issues in Nephrology. New York, Churchill Livingstone.
Brenner, B. M. and J. L. Troy. (1971). "Post-glomerular
vascular protein concentration: Evidence for a casual role in governing fluid
resorption and glomerular balance by the renal proximal tubule." J. Clin.
Invest. 50: 336. Briggs, J. P. and J. Schnermann. (1986). "Macula
densa control of renin secretion and glomerular vascular tone: Evidence for
common cellular mechanisms." Renal Physiol. 9: 193. Broadus,
A. E.
and S. O. Thier. (1979). "Metabolic basis of renal-stone disease." N. Engl. J.
Med. 300: 839. Bronner, F. (1989). "Renal calcium transport:
mechanisms and regulation-an overview." Am. J. Physiol. 257:
F707. Burg, M. D. and N. Green. (1973). "Function of the thick ascending
limb of Henle's loop." Am. J. Physiol. 224: 659. Costanzo,
L. S.
(1988). "Mechanism of action of thiazide diuretics." Semin. Nephrol. 8:
234. Costanzo, L. S. and E. E. Windhager. (1978). "Calcium and sodium
transport by the distal convoluted tubule of the rat." Am. J. Physiol.
235: F492. Crockcroft, D. W. and M. H. Gault. (1976). "Prediction
of creatinine clearance from serum creatinine." Nephron. 16:
31-41. Davies, D. F. and N. W. Shock. (1950). "Age changes in glomerular
filtration rate; effective renal plasma flow and tubular excretory capacity in
adult males." J. Clin. Invest. 29: 496. De Wardener, H. E. (1978).
"The control of sodium excretion." Am. J. Physiol. 235: F163.
De
Wardener, H. E. and E. M. Clarkson. (1982). "The natriuretic hormone: Recent
developments." Clin. Sci. 63: 415. Dennis,
V. W., W. W. Stead and
J. L. Myers. (1979). "Renal handling of phosphate and calcium." Annu. Rev.
Physiol. 41: 257. DiBona, G. F. (1977). "Neurogenic regulation of
renal tubular sodium reabsorption." Am. J. Physiol. 233:
F73. Dworkin, L. D. and B. M. br /enner. (1991). The Renal Circulations.
The Kidney. Philadelphia, W. B. saunders Co. Dworkin, L. D., I. Ichikawa
and B. M. br /enner. (1983). "Hormonal modulation of glomerular function." Am. J.
Physiol. 244: F95. Espinel, C. H. and A. W. Gregory. (1980).
"Differential diagnosis of acute renal failure." Clin Nephrol. 13:
73-77. Fanelli, G. M., Jr. (1977). "Urate excretion." Annu. Rev. Med.
28: 349. Felsen, D. and E. D. Vaughan Jr. (1983). Endocrine
function of the renal parenchyma. Urologic Endocrinology. Philadelphia, W. B.
Saunders Company. Forster, R. P. and J. P. Maes. (1947). "Effect of
experimental neurogenic hypertension on renal blood flowand glomerular
filtration rate in intact denervated kidneys of unanesthetized rabbits with
adrenal glands demedulated." Am. J. Physiol. 150: 534. Fried,
T. A. and J. H. Stein. (1983). "Glomerular dynamics." Arch. Intern. Med.
143: 787. Gavras, H., H. R. br /unner, E. D. Vaughan Jr. and J. H.
Laragh. (1973). "Angiotensin-sodium interaction of blood pressure maintenance of
renal hypertensive and normotensive rats." Science. 180:
1369. Genest, J. (1983). "Volume hormones and blood pressure." Ann.
Intern. Med. 98 (2): 744. Giebisch, G. and B. Stanton. (1979).
"Potassium transport in the nephron." Annu. Rev. Physiol. 16:
537. Gilbert, B. R., T. Maack and E. E. Windhager. (1979).
"Microperfusion study of the effects of colloid osmotic pressure on proximal
tubule reabsorption in the isolated perfused rat kidney." Fed. Proc. 38:
112. Gilbert, B. R. and D. L. Maude. (1977). "Influence of peritubular
hydrostatic pressure on salt and water reabsorption in the isolated perfused rat
kidney." Kid.Int. 12(6): 558. Goetz, K. L. (1988). "Physiology and
pathophysiology of atrial peptides." Am. J. Physiol. 254:
E1. Handler, J. S. and J. I. Kreisberg. (1991). Biology of Renal Cells in
Culture. The Kidney. Philadelphia, W.B. Saunders Co. Haycock, J. B.
(1981). "Old and new tests of renal function." J. Clin. Path. :
1276-1281. Huang, Y. C. and S. Christakos. (1988). "Modulation of rat
calbindin-D28 gene expression by 1,25-dihydroxyvitamin D3 and dietary
alteration." Mol. Endocrinol. 2: 928. Jamison,
R. L. and C. R.
Robertson. (1979). "Recent formulations of the urinary concentrating mechanism:
A status report." Kidney Int. 16: 537. Kaissling,
B., C. deRouffignac, J. M. Barrett and W. Kriz. (1975). "The structural organization of
the kidney of the desert rodent Psammomys obesus." Anat. Embr /yol. 148:
121. Kamel, K. S., J. H. Ethier, R. M. A.
Richardson, R. A. Bear and M.
L. Halperin. (1990). "Urine Electrolytes and Osmolality: When and how to use
them." Am J Nephrol. 10: 89-102. Kawashima,
H. and K. Kurokawa.
(1986). "Metabolism and sites of action of vitamin D in the kidney." Kidney Int.
29: 98-107. Keeton, K. T. and W. B. Campbell. (1980). "The
pharmacologic alteration of renin release." Pharmacol. Rev. 32:
81. Kimbr /ough, H. M., Jr., E. D. Vaughan Jr., R. M. Carey and C. R.
Ayers. (1977). "Effect of intrarenal angiotensin II blockade on renal function
in conscious dogs." Circ. Res. 40: 174. Knox,
F. G., J. I. Mertz, J. C. Burnett Jr. and A. Haramati. (1983). "Role of hydrostatic and oncotic
pressures in renal sodium reabsorption." Circ. Res. 52: 491.
Knox, F. G., H. Osswald, G. R. Marchand, W. S. Spielman, J.
A. Haas, T. Berndt and S.
P. Youngberg. (1977). "Phosphate transport along the nephron." Am. J. Physiol.
233: F261. Kokko, J. P. and F. C. Rector Jr. (1972).
"Countercurrent multiplication system without active transport in inner
medulla." Kidney Int. 2: 214. Kurokawa, K. (1987). "Calcium
regulating hormones in the kidney." Kidney Int. 32:
760-771. Kurokawa, K. (1989). Effects of hormones on renal function.
Lang, R. E.,
T. Unger and D. Ganten. (1987). "Atrial natriuretic peptide: A new peptide in
blood pressure control." J. Hypertens. 5: 255.Laragh,
H. H. and
J. E. Sealey. (1981). The renin-aldosterone axis for blood pressure electrolyte
homeostasis and diagnosis of high blood pressure. Textbook of Endocrinology.
Philadelphia, W. B. Saunders Company. Laragh, J. H. (1985). "Atrial
natriuretic hormone, the renin-aldosterone axis and blood pressure electrolyte
homeostasis." N. Eng. J. Med. 313: 1330. Lassen,
N. A., O. Munck
and J. H. Thaysen. (1961). "Oxygen consumption and sodium reabsorption in the
kidney." Acta Physiol. Scand. 51: 371. Lee,
D. B. N., N. br /autbar
and S. G. Massry. (1981). "Renal production and biologic actions with vitamin D
metabolites." Semin. Nephrol. 1: 335. Levens,
N. R., M. J. Peach, E. D. Vaughan Jr. and R. M. Carey. (1981a). "Demonstration of a primary
anti-diuretic action of angiotensin II: Effect of intrarenal converting enzyme
inhibition in the concious dog." Endocrinology. 108: 318. Levens,
N. R., M. J. Peach, E. D. Vaughan Jr., W. C. Weed and R. M. Carey. (1981b).
"Response of blood pressure and angiotensin converting enzyme activity to acute
captopril administration in normotensive and hypertensive rats." Endocrinology.
108: 536. Levens, N. R., M. S. Peach and R. M. Carey. (1981c).
"Role of the intrarenal renin-angiotensin system in the control of renal
function." Circ. Res. 48: 157. Levinson, D.
J. and L. B. Sorenson.
(1980). "Renal handling of uric acid in normal and gouty subjects: Evidence for
a 4-component system." Ann. Rheum. Dis. 39: 173. Lindeman,
R. D., J. D. Tobin and N. W. Shock. (1985). "Longitudinal studies on the rate of
decline in renal function with age." J. Am. Geriatr. Soc. 33:
278. Maier, M., M. Starlinger and M. Wagner. (1981). "The effect of
hemorrh 48: 386. McCrory, W. W. (1972). Developmental
nephrology.Cambr /idge, Harvard University Press. Moore, L. C., D.
Casellas, A. E. Persson, R. Muller-Suur and P. Morsing. (1990). "Renal
hemodynamic regulation by the renin-secreting segment of the afferent
arteriole." Kid. Int. 38: S65. Morris, R. C. and H. E. Ives.
(1991). Inherited disorders of the renal tubule.The Kidney. Philadelphia, W. B.
Saunders Co. Osgood, R. W., H. J. Reineck and J. H. Stein. (1982).
"Methodologic considerations in the study of glomerular ultrfiltration." Am. J.
Physiol. 242: F1. Rehberg, P. B. (1926). "Studies on kidney
function. I. The rate of filtration and reabsorption in the human kidney."
Biochem. J. 20: 447-460. Richards, A. M., D. McDonald and M. A.
Fitzpatrick. (1988). "Atrial natriuretic hormone has biological effects at
physiological plasma concentrations in man." J. Clin. Endocrinol. Metab.
67: 1134. Rieselbach, R. E. and T. H. Steele. (1974). "Influence
of the kidney upon urate homeostasis in health and disease." Am. J. Med.
56: 665. Rodriquez-Soriano, J. and C. M. Edelman Jr. (1969).
"Renal t 281: 1405. Rosivall, L., R. C.
Blantz, L. G. Navar and ed.
(1990). Renovascular effects of Angiotensin II. Kidney International. Budapest,
Springer International. Schafer, J. A. and D. W. Barfuss. (1980).
"Membr /ane mechanisms for transepithelial amino acid absorption and secretion."
Am. J. Physiol. 238: F335. Schnermann, J.,
J. P. br /iggs and P. C.
Weber. (1984). "Tubuloglomerular feedback, prostaglandins and angiotensin in the
autoregulation of glomerular filtration rate." Kidney Int. 25:
53. Schnermann, J., D. W. Ploth and M. Hermle. (1976). "Activation of
tubuloglomerular feedback by chloride transport." Pflugers Arch. 362:
229. Simpson, D. P. (1983). "Citrate secretion: A window on renal
metabolism." Am. J. Physiol. 244: F223. Smith,
H. W. (1951). The
kidney: Structure and function in health and disease. New York, Oxford
University Press. Spielman, W. S. and C. I. Thompson. (1982). "A proposed
role for adenosine in the regulation of renal hemodynamics and renin release."
Am. J. Physiol. 242: F423. Streeton, D. H.
P., G. H. Anderson and
T. G. Dalakos. (1976). "Angiotensin blockade: Its clinical significance." Am. J.
Med. 60: 817. Suki, W. N. (1979). "Calcium transport in the
nephron." Am. J. Physiol. 237: F1. Sutton,
R. A. L. (1983).
"Disorders of renal calcium excretion." Kidney Int. 23:
665. Tennen, R. L. (1978). "Ammonia metabolism." Am. J. Physiol.
235: F265. Thurau, K. and J. Schnermann. (1982). "The
juxtaglomerular apparatus." Kidney Int. Suppl. 12: Tucker,
B. J.
and R. C. Blantz. (1977). "An analysis of the determinants of nephron filtration
rate." Am. J. Physiol. 232: F477. Varghese,
S. S., S. Lee, Y. C.
Huang and S. Christakos. (1988). "Analysis of rat vitamin D dependent
calbindin-D28k gene expression." J. Biol. Chem. 263:
9776. Vaughan, E. D., Jr. (1983). Renal hypertension. Urologic
Endocrinolgy. Philadelphia, W. B. Saunders Company. Warnock, D. G. and J.
Eveloff. (1982). "NaCl entry mechanisms in the luminal membr /ane of the renal
tubule." Am. J. Physiol. 242: F561. Warnock,
D. G. and F. C.
Rector Jr. (1979). "Proton secretion by the kidney." Annu. Rev. Physiol.
41: 197. Wright, F. S. and J. P. briggs. (1977). "Feedback
regulation of glomerular filtration rate." Am. J. Physiol. 233:
F1. Wright, F. S. and G. Giebisch. (1978). "Renal potassium transport:
Contributions of individual nephron segments and populations." Am. J. Physiol.
235: F515. Wrong, O. and H. E. F. Davies. (1959). "The excretion
of acid in renal disease." Q. J. Med. 28: 259. Wrong,
O. M. and T.
G. Feest. (1980). "The natural history of distal renal tubular acidosis."
Contrib. Nephrol. 21: 137.
|
Почки получают 20% выталкиваемой
сердцем крови, хотя они составляют от 0.5 до 1%
от общей массы тела. 180 л гломерулярного
фильтрата продуцируется почками для
поддержания внутренней среды. Почка
человека содержит около 2-3х миллионов
нефронов. В состоянии покоя лишь 1/10 их
необходима для поддержания гомеостаза.
Developmental Physiology:
Самыми ранними являются пронефросы (pronephros),
которые состоят примерно из 7 тубул,
проксимальные концы которых формируют
нефростомы, которые вступают в
целомическую полость, тогд как дистальные
концы сливаются для образования
пронефрического протока, который
заканчивается в клоаке. Пронефросы, по-видимому,
не функционируют у млекопитающих. Примерно
на 4-й неделе развивается вторичная система
, каудальнее перво, мезонефросы ( mesonephros).
она состоит из гломерулярной структуры,
проксимального и дистального тубулярного
сегмента. Они продуцируют некоторое
количество канальцевой жидкости в течение
11-12 недели плодной жизни. У женщин эта
структура регрессирует на 3-м месяце
беременности. У мужчин мезонефрические
канальцы и проток (первичный
пронефрический проток) развиваются в
efferent ductules of the epididymis, the duct of the
epididymis, the ductus deferens, the seminal vesicle and the ejaculatory duct.
Третья система, metanephros, возникает из
двух различных эмбриологически тканей
примерно на 8-й неделе. (1) Гломерулы и
канальцы возникают из мезенхимы
нефрогенного гребня. (2) Экскреторная часть (collecting
duct, calyces, pelvis and ureter), которая возникает из
специализированной структуры
мезонефрического протока, ureteric bud.
Морфологические и функциональные эффекты
старения почек начинаются в кортикальных
областях и прогрессируют в направлении
медуллярных частей почек. Между 40 и 80
годами почки теряют свыше 20% своего веса.
Это сопровождается генерализованным
фиброзом, сходным с тем, что развивается при
хронической гипертензии. Даже без
гипертензии гиалинизация артериол и
склероз гломерул приводит в целом к потере 50%
гломерул к 80 годам(Lindeman, Tobin et al. 1985).
RENAL HEMODYNAMICS
Functional Organization of the
Renal Circulation
В течение минуты через почки
проходит1 литр крови и вырабатывается лишь 1
мл мочи. Энергетическая потребность
составляет около 10% basal oxygen consumption
(Beeuwkes, Ichikawa et al. 1981), кроме того эффективность
почек отражается в ее малом отличии
содержания артерио-венозного кислорода.
Почки не содержат единую систему
циркуляции, а несколько отдельных
микроваскулярных сетей: гломерулярную
микроциркуляцию, кортикальную
перитубулярную микроциркуляцию и
микроциркуляцию, питающую и дренирующую
внутреннюю и наружную medulla (Beeuwkes, Ichikawa et al. 1981).
Межлобулярная артерия истончается, когда
проходит почти через весь кортекс и каждая
дает около 20 афферентных гломерулярных
артериол, поддержиывающих одну или
несколько из 1.5 миллионов гломерул в почках
человека. Сосудистые пути в гломерулах
меняются при разных физиологических
условиях. Следовательно, имеется
переменный ток крови через гломерулы, что м.
играть роль в регуляции скорости
гломерулярной фильтрации (glomerular filtration rate (GFR)).
Установлено, что гломерулярный мезангий (mesangium)
содержит контрактильные элементы,
отвечающие на angiotensin II (AII) и др.вазоактивные
субстанции, что подтверждает эту гипотезу ((Handler and Kreisberg 1991)).
После гломерул эфферентные артериолы или
формируют плотные перитубулярные
капиллярные сплетения, которые питают
проксимальные или дистальные
конволютирующие (скручивающиеся) канальцы,
расположенные в кортексе или проходят в medulla
(особенно из juxtamedullary гломерул) и делятся на
пучки vasa recta, которые параллельны
медуллярным лучам ((Bookstein and Clark 1980)). Помимо
инициальной порции перитубулярных
капилляров в наружном кортексе
отсоединяется эфферентная перитубулярная
капиллярная сеть и нефрон, возникающие из
каждого гломерула(Beeuwkes 1979). Имеются
отдельные наружная и внутренняя
медуллярные капиллярные сети. Во
внутренней медулле степень организации
сосудисто-канальцевых взаимоотношений
коррелирует с их концентрационной
способностью (Kaissling, deRouffignac et al. 1975).
Measurement of Renal Blood Flow
Diodrast, и para-aminohippurate (PAH) используют для
определения почечного кровотока (renal blood flow (RBF))(
Fick principle). Эти субстанции при низких
концентрациях в плазме почти полностью
секретируются почечными канальцами и не
подвергаются внутрипочечному метаболизму,
накоплению или продукции. Концентрация их в
венах близка к 0. Так как экстракция почти
всегда неполная, то используется термин "effective renal plasma
flow" (ERPF). При болезненных состояниях пробы
венозной крови с действительным
определением PAH extraction (Epah) необходимы для
подсчета действительного тока плазмы через
почки. Соответственно, Cpah
подсчитывается по формуле Ui x Qu = (Ai
- Vi) x RPF где Ui = концентрация индикатора в
моче (mg/ml) Qu = скорость выделения мочи (ml/min) Ai =
концентрация индикатора в артериальной
плазме (mg/ml) Vi = концентрация индикатора в
венозной плазме (mg/ml) RPF =скорость тока
плазмы через почки (ml/min) UiQu Rewriting this equation, RPF = Ai
- Vi Так как экстракция
практически полная в клинических условиях,
а Ai остается постоянной, то уравнение
для Cpah становится: UiQu /Upah x
V RPF = Ai или Ppah где, Ppah = Plasma concentration of
PAH of note, UiQu = excreted load of the indicator (mg/min)
Превращение скорости тока плазмы через
почки в ток крови достигается делением RPF
на долю плазмы в целом объеме крови,
определяемой по гематокриту (hematocrit). RPF/RBF
= 1 - HCT Сложность определения RBF с
помошью Cpah техники и необходимость
нормальной функции почек привели к
разработке альтернативной техники.
Использование техники одиночной инъекции
различных радионуклидов позволяет
измерять скорость исчезновения изотопной
метки из крови с помощью неинвазивного
мониторинга. Она позволят подсчитывать
отдельно RBF от каждой почки.
Distribution of Renal Blood Flow
Общий RBF, подсчитанный с помощью Cpah
техники составляет 1200 ml/min/1.73 m2 ,
значение, подтвержденное и другими
методами. У детей вплоть до 1 года RBF
составляет примерно половину от взрослого
уровня, взрослый уровень достигается
примерно к 3-м годам (McCrory 1972). Необходимо
помнить, что RBF снижается после 30 лет и
составляет половину от максимума к 90 годам (Davies and Shock 1950).
Относительно массы почек RBF очень сходен у
различных видов, составляя примерно 4
ml/gm/min.
Отсутствует четкая
корреляция между распределением тока крови
через почки и функцией почек. Использование
размыва инертного газа, радиоактивных
микросфер или недиффундирующих
индикаторов находится вне задач данного
обзора (см (Dworkin and br /enner 1991); (Barger and
Herd 1973)). Эта область активно исследуется и
может пролить свет на наше понимание острой
почечной недостаточности (br /enner and Stein
1980). Гипотеза о том, что имеются причинные
взаимоотношения между распределением RBF и
обработкой натрия далека от подтверждения.
Кора почек получает около 90% всей почечной
крови ( 5 - 6 ml/min в наружном кортексе),
тогда как ток через наружную медуллярную
часть составляет лишь около 1 ml/min.
Однако этот медуллярный ток,
рассматриваемый как "медленный" по
отношению к кортексу, все же более быстрый
на грамм, чем ток в печени, головном мозге и
покоящихся мышцах.
Glomerular Filtration Rate (GFR)
Продукция мочи начинается в гломерулах с образования
почти безбелкового ультрафильтрата плазмы,
который поступает в Bowman's пространства.
Когда фильтрат проходит через канальцы,
некоторые вещества м.б. удалены (реабсорбция)
или добавленны (секреция). Очищение (Clearance)
это "количественное описание скорости, с
которой почки экскретируют различные
субстанции относительно их концентрации в
плазме" (Smith 1951). Оно подсчитывается
следующим образом: Ux = concentration of x in a timed urine
collection (mg/ml) V = volume of urine per unit time (ml/min) Px =
concentration of x in plasma (mg/ml) UxV = rate of urinary excretion of
x =
excreted load (mg/min) Cx = UxV/Px = the (plasma) clearance of x
(ml/min) Cx это объём плазмы,
содержащей х , который полностью
очищается от х в единицу времени, и
который поставляет определенное
количество х для экскреции с мочей с
соизмеримой скоростью. Clearance does not
necessarily mean that an actual volume of plasma is, in fact, completely
cleared of x. Rather, it refers to a " virtual volume" of plasma that would provide
the measured amount of x. Субстанция,
которая свободно фильтруется и не
подвергается ни реабсорбции, ни секреции,
будет выводиться одинаково с GFR.
Выведение inulin, улевдного полимера фруктозы,
измеренное во время постоянной infusion,
является стандартом для измерения GFR. Более значительное выведение,чем
inulin, указывает на то, что субстанция
подвергается канальцевой secretion; а
выведение меньшее, чем inulin, указывает на
канальцевую reabsorption. Переписав
уравнение выведения для x = inulin, мы имеем; C inulin =
U inulin V/P inulin Из-за
сложности определения выведения инулина в
клинике используется выведение
эндогенного креатинина для определения GFR.
Его концентрация в плазме остается
стабильной в течение 24 ч периода, а скорость
его экскреции не зависит от выделения мочи.
Таким образом, выделение креатинина (CCr)
м.б. подсчтано в 24 ч выборке мочи с
получением выборки плазмы в любое время в
период сбора мочи. В норме фильтруемый
креатинин не подвергается реабсорбции в
канальцах, хотя некоторая секреция в
канальцах происходит. При концентрации
креатинина в плазме, которая превалирует
над нормальной GFR, соотношение C creatinine/C inulin
близко к 1, это указывает на
незначительнуб секрецию. При прогрессивно
более низких GFR's, однако, секреция
канальцами играет все большую роль в
экскреции креатинина. При GFR's ниже 30 ml/min, C creatinine
м. превышать C inulin на 50 - 80 %. Так как это
составляет незначительные абсолютные
различия при низких GFR's, C creatinine
является пригодным для подсчета GFR при
хронической почечной недостаточности.
Вес почек коррелирует лучше всего с
поверхностью тела, чем с ростом или весом.
Чтобы сравнить функцию почек людей разных
размеров GFR часто описывают через
стандартную единицу области поверхности
тела, 1.73 квадратных метра (Smith 1951).
Часто возникает необходимость правильного
предсказания выведения креатинина, не
дожидаясь результатов сбора мочи в течение
24 ч. Напр., чтобы установить дозу
различных потенциально токсичных лекарств
при начале лечения. Некоторые
исследователи предлагают формулу с
использованием креатинина в сыворотке,
веса тела, возраста и пола в качестве
переменных. Наиболее широко используется
формула Crockcroft and
Gault (Crockcroft and Gault 1976): (140-age)*(weight) (ml/min) /72 Scr
(multiply the equation
by0.85 for women) where: 1. Scr is serum creatinine (mg/dl) 2. Age
is in years 3. weight is in kg Основным
предварительным условием является, чтобы
функция почек была в своем устойчивом
состоянии (определяется по стабильности
креатинина в выворотке). Их группа из 249
пациентов от 18 до 92 лет обнаруживала в
среднем выведение креатинина от 37.4 до 114.9 cc/min.
Их коээфициент корреляции между измеренным
и подсчитанным уровнем выведения
креатинина составлял 0.84, значение
несущественно отличающееся от
корреляции между двумя измерениями
выведения креатинина у одного и того же
индивида.
Factors Affecting Glomerular Filtration
На крысах и обезьянах изучали влияние
факторов на скорость гломерулярной
фильтрации одиночного нефрона (single-nephron glomerular filtration
rate (SNGFR)) ((br /enner and Humes 1977); (Tucker and Blantz 1977); (Osgood, Reineck et al. 1982)). Принципиальной
управляющей силой гломерулярной
фильтрации является гидростатическое
давление в гломерулярных капиллярах (pressure at the glomerular capillary
(Pgc)). Оно является следствием сил, что
поддерживают системное кровяное давление
- It is a consequence of the forces that maintain systemic blood pressure -
кардиальный выброс и системное сосудистое
сопротивление. Pgc, которое способствует
ультрафильтрации, противостоит
гидростатическое давление в Боуменовском
пространстве почечного канальца (pressure in Bowman's space of the
renal tubule (Pt)). Различия между этими значениями
составляют градиент трансмембранного
гидравлического давления (transmembr /ane
hydraulic pressure gradient (sP)): sP = Pgc - Pt
Дополнением к этим гидростатическим
силам является осмотическое давление,
обуславливаемое белками плазмы, известное
как colloid osmotic pressure или oncotic pressure.
Онкотическое давление плазмы в
гломерулярных капиллярах (pressure of
glomerular capillary plasma (pgc)) противостоит
транскапиллярному движению жидкости;
онкотическое давление жидкости в канальцах
(pressure of tubular fluid (pt)) способствует этому
движению. Различия между этими двумя силами
в любой точке является трансмембранным
онкотическим давлением (transmembr /ane oncotic pressure (sp)): sp= pgc - pt
В нормальных условиях фильтрация
плазменных белков минимальна, а pt
является по существу нулем. В
любой точке вдоль длины капилляра
эффективное давление фильтрации (effective filtration pressure
(Puf)) м.б. подсчитано: Puf = sP - sp
По мере того как фильтрация
осуществляется вдоль длины
гломерулярного капилляра, то концентрация
белка, а следовательно, и pgc, растет. В плазме,
достигшей эфферентных артериол pgc
увеличивается до значения равного sP. Это
локальное равенство sP и pgc известно, как
равновесие фильтрационного давления (filtration
pressure equilibr /ium (FPE)). В точности, где вдоль длины
капилляра достигается
FPE определить невозможно, но в этой точке SNGFR
становится нулем. FPE обнаруживается на
поверхности гломерул у Munich-Wistar крыс в
условиях гидропении. Достигается ли FPE в гломерулах человека остается неизвестным.
В дополнение к Puf, SNGFR предопределяется как гидравлической проницаемостью
гломерулярных капилляров(kf или Lp), так и облатью общей поверхности, доступной
для ультрафильтрации(A). Гидравлическая проницаемость гломерулярных капилляров
значительно сильнее, чем в капиллярах непочечных тканей. Так как kf и A в
настоящее время не могут быть измерены независимо, они рассматриваются вместе
как их продукт, коэффициент гломерулярной ультрафильтрации (glomerular
ultrafiltration coefficient, Kf или LpA: Kf =kf x A Факторы, которые предопределяют SNGFR
м.б. суммированы любым из следующих
уравнений: SNGFR = Kf(Puf) SNGFR = Kf (sP - sp) SNGFR = Kf ((Pgc -
Pt) - ( pgc - pt)) Изменение любой из
представленных выше переменных у здоровых
и больных будет иметь предсказуемые
эффекты на SNGFR ((Dworkin, Ichikawa et al.
1983);(Fried and Stein 1983)).
Autoregulation of Glomerular Filtration
Rate and Renal Blood Flow Aвторегуляция GFR
и RBF осуществляется в основном через
вариации резистентности афферентных
артериол. В ответ на изменения
артериального давления происходит
параллельная регуляция GFR и RBF. В широких
пределах перфузионного давления, от 80 до 180 mm
Hg, наблюдается менее 10% изменений RBF или
GFR (Forster and Maes 1947), это, по-видимому,
критический механизм , контролирующий
почечный гомеостаз. Только при очень низком
артериальном перфузионном давлении увеличивается
вклад сопротивляемости эфферентных
артериол в поддержание Pgc, в поддержание SNGFR
при снижении RBF (Blythe
1983). Механизм ауторегуляции изучен неполностью. Ауторегуляция
не уникальна для почек,
но наиболее эффективна в почечной и
мозговой циркуляции. Т.к. она сохраняется в
иннервированных, денервированных и
изолированных почках, то предполагается,
что она обеспечивается событиями внутренне
присущими почкам. Предложено несколько
механизмов ауторегуляциии, а именно,
миогенная, метаболическая,
тубулогломерулярная петля обратной
связи и/или гуморальная система. Имеется
определенный интерес к juxtaglomerular аппарату,
играющему критическую роль, хотя
эксперименты с различными блокаторами
ангиотензина и простагландина дали
противоречивые результаты (Thurau and Schnermann 1982).
Данные микропунктурных исследований подтверждают гипотезу,
что изменения в скорости тока жидкости в дистальных частях канальцев
вызывают изменения в резистентности гломерулярных артериол.
Этот феномен известен как distal tubuloglomerular
feedback. Морфологическая ассоциация части macula densa
дистальных частей канальцев и афферентных артериол одного и того же нефрона
указывает на то, что эти структуры участвуют в ауторегуляторном ответе.
Остается дискуссионным вопрос(1) какой аспект тока через дистальные
части канальцев воспринимается как сигнал того, чтоб задействовать
авторегуляцию и(2) каков механизм и место изменений резистентности артериол.
Инициирующим сигналом, по-видимому, является хлор в жидкости канальцев и
его резорбтивный транспорт клетками macula densa ((Wright and br /iggs 1977),
(Schnermann, Ploth et al. 1976) ).
Установлено, что хлор м.б. не только сигналом ((Bell, McLean et al. 1981),
(Bell and Reddington 1983)). Увеличение в дистальной жидкости osmolality,
по-видимому, вызывает увеличение концентрации внутриклеточного свободного
кальция ( {Ca2+}i ). Это увеличение {Ca2+}i м. иметь два отдельных и оппозитных эффекта.
Вл-первых, увеличение {Ca2+}i м. усиливать
контракцию как афферентных, так и
эфферентных артериол. Это должно приводить
к снижению SNGFR и предупреждать острую
потерю жидкоси и электролитов. Во-вторых,
увеличение {Ca2+}i , однако, также вызывает и
снижение высвобождения ренина из гранул juxtaglomerular
клеток афферентных артериол. Перед лицом
продолжающихся стимулов, таких как
увеличение объема, это будет редуцировать
локальную продукцию ангиотензина II, а
увеличение SNGFR будет давать увеличение
скорости экскреции.
Альтернативная теория((Bayliss 1902))объясняет авторегуляцию как
следствие вариаций афферентных артериолярных оттенков, которые появляются
как прямое следствие измения артериального давления
( myogenic theory). В ответ на повышение давления, которое
растягивает гладкие мышцы артериол, происходит сокращение мышечного слоя и
тем самым увеличивается сопротивляемость афферентных артериол(Fried and Stein 1983).
Посредством этого регулируется как GFR так и RBF. Мetabolic theory
предсказывает, что сосудорасширяющие метаболиты накапливаются со снижением органной
перфузии, взывающей в результате возвращение базовому уровню скорости кровотока.
Основное возражение к этой теории то, что хорошо известны взаимотношения между кровотоком
через почки и почечным метаболизмом(Spielman and Thompson 1982). Почечнй метаболизм
в первую очереть определяется скоростью реабсорбции натрия, которая в свою очередь
прямо связана с GFR. Так как GFR варьирует в зависимости от RBF, то отсуюа следует,
что усиление метаболизма должно увеличивать количество предполагаемых сосудорасширителей,
что должно приводить к увеличению RBF. Это делает авторегуляцию с помощью этого параметра
невозможной. Авторегуляторные факторы, включая сосудорасширяющие prostaglandins(Schnermann,
Briggs et al. 1984), kinins (Maier, Starlinger et al. 1981), adenosine (Spielman and Thompson 1982),
и renin angiotensin систему((Schnermann, br /iggs et al. 1984),(Levens, Peach et al. 1981c), (Moore, Casellas
et al. 1990), (br /iggs and Schnermann 1986)) участвуют в авторегуляции RBF и GFR.
Однако, существует множество противоречий и роль этих humoral factors д.б.
лучше изучена. Скорее всего все эти системы вносят свой вклад в феномен почечной авторегуляции.
Glomerular PermeabilityЖидкость, поступающая в
Bowman's пространство почти свободна от альбумина и больших молекул.
Ограничение гломерулярной фильтрации определенных молекул известна как
glomerular permselectivity. Детерминантами гломерулярной permselectivity
являются эффективный размер гломерулярных "пор" и электростатический заряд на
барере гломерулярной фильтрации. Степень фильтрации молекул определяется их размером,
формой и зарядом. Фильтрация макромолекул, таких как альбумин, м.зависеть от почечной гемодинамики.
Фильтрация молекул больше, чем inulin (molecular radius = 14 A) прогрессивно ограничивается,
приближаясь к нулю, когда радиус молекул становится около 40 A (Brenner and Humes 1977).
Молекулярный радиус альбумина - 36 A. Барьер гломерулярной фильтрации покрыт sialoproteins,
несут фиксированные негативные заряды. Альбумин является полианионом при физиологической pH.
Следовательно, его гломерулярную фильтрацию ограничивает взаимодействие с этими
электростатическим зарядами. Нейтральный
dextran, с молекулярным радиусом равным альбумину, но без сети негативных зарядов фильтруется
более чем в 100 раз легч, чем альбумин (Brenner,Bohrer et al. 1977). При некоторых формах почечных
заболеваний уменьшение гломерулярного барьерного заряда м. увеличивать гломерулярную проницаемость
альбумина, обусловливая протеинурию. Гломерулярная фильтра альбумина м. также усиливаться при
снижении renal plasma тока, несопровождаемого соответсвующим изменением скорости гломерулярной
фильтрации. Такое увеличение "filtration fraction" (соотношения GFR/RPF) м. приводить к увеличению
концентрации альбумина в гломерулярных капиллярах и тем самым к повышению градиента,
способствующего диффузии альбумина в фильтрат. Sodium and WaterНатрий (Na)
и ассоциированные с ним анионы (в основном хлор и bicarbonate)содержатся в extracellular fluid (ECF)
компартменте и являются принципиальными детерминантами ECF
osmolality. Так как вода проходит свободно черех клеточные мембраны и так как osmolality
ECF поддерживается аостоянным, то отсюда следует, что объём ECF прямо связан с общим
содержанием в теле Na. Реабсорбция почечными канальцами Na и воды сохраняет объём ECF
несмотря на гломерулярную фильтрацию больших объёмов плазмы. Изменения в реабсорбции канальцами
Na определяют объём ECF чего не происходит при изменениях величины фильтруемого Na,
вызываемых изменениями в GFR. Кроме того, изменения в экскреции Na поддерживают баланс
при варьирующих уровнях поступления Na.
Реабсорбция ионов Na действует против электрического и химического (концентрационного)
градиентов и нуждвется в расходе метаболической энергии. Такой процесс описывается как
активный трнаспорт. Энергия для всей массы реабсорюции Na поставляется аэробным метаболизмом.
Имеется прямое, линейное взаимоотношение между скоростью реабсорбции Na и потреблением
кислорода почками(Lassen, Munck et al.
1961). Точные мехенизмы транспорта Na через нефрон еще исследуются. В проксимальных канальцах
Na поступает в просвет канальцев благодаря концентрационному градиенту через просветные
(апикальные) мембраны в эпителиальные клетки канальцев. Внутри клеток концентрация Na
поддерживается на низком уровне благодаря насосам в базальной и латеральных мембранах,
которые возвращают Na в перитубулярные пространства, из которых они м. поступать в
перитубулярные капилляры. Эти насосы используют фермент Na,K-ATPase, представляющий "активный"
(энергию-потребляющий) компонент транспорта Na. Большей частью реабсорбция Cl следует за
Na и как следствие создается негативный просветный потенциал в результате движения Na наружу.
Вода реабсорбируется "пассивно" в падения градиента osmolality между жидкостью в канальце
(низкая) и в перитубулярных пространствах (высокая). Этот градиент возникает в результате
реабсорбции Na и сопровождающих его анионов. Так как проницаемость для воды в проксимальных
канальцах высокая, то только низкий осмотический градиент необходим для эффективного движения воды.
Сходная реабсорбция Na, по-видимому, оперирут в дистальных канальцах и собирающих трубочках.
В отличе от них другой сегмент, толстое восходящее плечо петли Henle, имеет позитивный просветный
потенциал. Среди механизмов, предлагается для объяснения активный транспорт Cl со вторичной,
пассивной реабсорбцией Na((Burg and Green 1973); (Warnock and Eveloff1982)).
Regulation of Na ExcretionЗащитные механизмы, гарантируют, что масса
фильтуемого Na будет реабсорбирована проксимальными сегментами нефрона. Почечная авторегуляция
поддерживает GFR, а, следовательно, груз фильтруемого натрия постоянен. Должны возникнуть нарушения
гемодинамики, чтобы изменился GFR, тогда должен измениться и груз фильтруемого натрия.
Проксимальные канальцы нарушают свою абсолютную скорость реабсорбции Na, но параллельно этому
реабсорбция fractional Na остается постоянной. Этот феномен назван glomerular-tubular balance,
он предупреждает потерю или накопление больших количеств Na. Механизм, с помощью которого
достигается glomerular-tubular баланс остается неясным. Одна гипотеза подчеркивает важность
физических факторов((Brenner and Troy 1971)). Так как прожождение через гломерулы плазменных
белков ограничено, то изменения GFR вызывают параллельные изменения в концентрации белков в
гломерулярных капиллярах. Эта жидкость поступает в эфферентные артериолы и отсюда в
перитубулярные капилляры. Таким образом, увеличение GFR должно вызывать увеличение
перитубулярного онкотического давления. Эта тенденция в пользу реабсорбции нетто Na.
Уменьшение перитубулярного онкотического давления будет иметь противоположный эффект.
Важность концентрации перитубулярных белков в регуляции реабсорбции Na в проксимальных
частях очевидна((Knox, Mertz et
al. 1983)). Альтернативная теория предполагает, что гломерулярный фильтрат сам по себе
содержит субстанции, которые стимулируют его собственную реабсорбцию((De Wardener 1978)).
Неидентифицированы. Сравнительно небольшие изменения в поступлении Na, а также
хронические пищевые отклонения, вызывают изменения в экскреции с мочей Na путем
изменения обработки Na с помощью собирающих трубочек. За исключением крайних изменений в
объёме ECF, таких которые м.б. вызваны парэнтеральными вливаниями, хроническая награзка
Na обычно не связана с изменениями в реабсорбции Na проксимальными частями. Реабсорбция Na
собирающими трубочками стимулируется aldosterone. Секреция альдостерона регулируется
частично с помощью объёма ECF посредством активности renin-angiotensin системы.
Др. гуморальные факторы также м. регулировать экскрецию Na, включая те, чья продукция
в почках связана с состоянием баланса Na, включая простагландины, ангиотензин II,
dopamine и брадикинин. Предполагается существование одного или более
"natriuretic hormones", продуцируемых ЦНС или другими сайтами, в ответ на
нагрузку Na((De Wardener and Clarkson 1982); (Genest 1983)). Natriuretic гормон м.
действовать на собирающие трубочки, ингибируя реабсорбцию Na, возможно, за счет подавления
Na, K-ATPase. Растут доказательства, что atrial natriuretic factor (ANF) м. играть
физиологическую роль в регуляции баланса солей и воды у человека(Laragh 1985),(Atlas and Laragh
1988),(Goetz 1988),(Lang, Unger et al. 1987),(Richards, McDonald et al. 1988). ANP
секретируется принципиально атриальными миоцитами в ответ на увеличение внутрисосудистого объема.
Он действует одновременно на васкулатуру, почки и надпочечники, редуцируя системное давление
крови и внутрисосудистый объём хронически и остро(Brenner, Ballermann et al. 1990).
Снижение системного давления крови является результатом снижения перифереической
сосудистой резистентности, пониженного поступления крови в сердце и пониженного
внутрисосудистого объёма. В почках ANP действует на специфические рецепторы, чтобы
индуцировать геперфильтрацию, ингибирования транспорта Na+ и супрессии высвобождения
ренина. Эти действия дают в результате natriuresis, diuresis и снижение артериального
давления крови (Ballermann,
Zeidel et al. 1991). ANP ингибирует также биосонтез альдестерона путем ингибирования
секреции ренина почечным juxtaglomerular аппаратом и непосредственно с помощью
рецепторов, опросредующих его действие на glomerulosa клетки надпочечников. Эти действия
обнаруживают тенденцию снижать артериальное кровяное давление и внутрисосудистый объём.
Изменения в перитубулярном гидростатическом давлении в почечном интерстиции
м. нарушать обработку Na проксимальными канальцами, петлями Генле и, возможно,
собирающими трубочками((Gilbert and Maude 1977),(Gilbert, Maack et al. 1979),
(Knox, Mertz et al.
1983)). Возникающее в результате увеличение интерстициального давления увеличение
артериального давления, почечной vasodilation или нарушения фильтрации фракций
(результат изменения динамики фильтрации в гломерулярном пучке (tuft))
м. остро увеличивать экскрецию Na почками. Стимуляция адренергической иннервации
почек усиливает реабсорбцию канальцами Na, независимо от изменений GFR или renal plasma
flow ((DiBona 1977)). Место, на которое действует симпатическая стимуляция, является,
по-видимому, проксимальный каналец. Скорость экскреции натрия является
диагностически важной для определения причины олигоурии. При prerenal azotemia,
экскреция натрия обычно менее 15 mmole/l , тогда как выделение натрия обычно
повышается при наличии почечных нарушений (напр., acute tubular necrosis).
Однако, prerenal факторы часто сосуществуют с почечными болезнями, так
имеется существенное перекрывание в urine sodium concentration (UNa) при этих
двух ситуациях((Espinel and Gregory 1980)). Следовательно, лишь значения четко
более высокие или низкие являются диагностическими. Fractional excretion of
sodium (FENa%), получаемая при делении clearance натрия на clearance of creatinine,
является значительно лучшим показателем, с помощью которого можно отличать почечные
от предпочечных причин.
FENa% подсчитывается с помощью слудующей формулы: FENa% = (UNa * P Cr * 100 )/ ( PNa *
UCr) = (CNa / CCr) * 100 where; UNa = urine sodium concentration P Cr
= plasma creatinine concentration UCr = urine creatinine concentration
CNa = clearance of sodium CCr = clearance of creatinine
Значение ниже 1% говорит в пользу prerenal этиологии, тогда как значение выше 1%
в пользу почечной. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность значения FENa% меньше 1% выявляются при острой почесной недостаточности от разных причин, отличных от prerenal disease (напр., myoglobinuria или hemoglobinuria, radiocontrast nephropathy, renal azotemia superimposed on chronic prerenal failure as in hepatic cirrhosis)((Kamel, Ethier et al. 1990)).
Urinary Dilution and
ConcentrationВ проксимальных канальцах, в которых реабсорбируется почти 2/3 гломерулярного фильтрата, вода следует за реабсорбцией NaCl, и тубулярная жидкость остается изотоничной плазме (обычно 270 - 285 mOsm/kg). Разделдение реабсорбции NaCl и воды происходит в петле Генле. Этот механизм дает тубулярную жидкость, которая является гипотонической (dilute) по сравнению с плазмой. В отсутствие вазопрессина (vasopressin (ADH)), окончательная моча остается разбавленной в результате насильственной экскреции воды. Петли Генле также помогают генерировать гипертонический medullary interstitium. В условиях откачивания воды
(hydropenia), ADH обусловливает образование жидкости в собирающих канальцах уравновешенной osmotically с medullary interstitium. В результате гипертоническая (концентрированная) моча сохраняет воду. Оsmolality мочи м. варьировать обычно от
50 mOsm/kg до приблизительно 1200 mOsm/kg.
"Экскреция воды относительно растворенных веществ м.б. описана количественно как free water clearance (CH2O). Не настоящее очищение в смысле инулина или кратинина, CH2O - это различие между измеренной скоростью тока мочи и "osmolar clearance," т.е., скоростью или образованием мочи, которая должна быть необходима для экскреции измеряемой urinary osmolar load at a tonicity equal to that of plasma. Подсчет CH2O суммирован ниже.
CH2O = V - Cosm V = urine flow rate (ml/min) Cosm
= osmolar clearance (ml/min) = (Uosm x V)/ Posm Uosm = urine osmolality
(mOsm/kg) Posm = plasma osmolality (mOsm/kg) Uosm x V = urinary osmolar
load (mOsm/min) CH2O = V - ((Uosm x V)/ Posm) CH2O = V (1 - (Uosm/ Posm) )
(ml/min)
Когда происходит разбавление мочи, Uosm Posm и CH2O позитивны,
implying net free water excretion. Когда же продуцируется концентрированная моча, Uosm
> Posm, и CH2O имеют негативные значения.
Negative free water clearance (-CH2O) обозначается как TcH2O.
Образование гипотонической
тубулярной жидкости происходит в
восходящем толстом рукаве петли Генле. Этот
сегмент непроницаем для воды. Реабсорбция Cl
и Na отделяет растворенные вещества от воды
и снижает osmolality жидкости, которая покидает
этот сегмент с приблизительно с 100 mOsm/kg.
Этот процесс происходит независимо от
наружного баланса воды. Использование
водной нагрузки ведет к снижению tonicity
системной внеклеточной жидкости и
ингибирует секрецию ADH (antidiuretic hormone или
vasopressin). В отсутствие ADH, кортикальные
и медуллярные части собирающих
трубочек остаются непроницаемыми для воды.
Т.к. реабсорбция NaCl может продолжаться в
этих сегментах, то osmolality мочи может
снижаться далее до минимума в 50 mOsm/kg. The excretion of dilute urine поддерживает
ECF tonicity несмотря на водяную
нагрузку. Концентрированная моча
вырабатывается в ответ на гидропению,
которая увеличивает ECF osmolality и
стимулирует секрецию ADH. У человека, ADH
связывается с рецепторами базолатеральных
мембран эпителиальных клеток
собирающих трубочек. Это ктивирует фермент adenylate
cyclase, который катализирует образование
внутриклеточной цАМФ. cцАМФ посредством
цАМФ-зависимой протеин киназы облегчает
фосфорилирование компонентов
апикальных мембран. Вместе с процессом,
который также использует клеточные
микротрубочки, это усиливает проницаемость
собирающих трубочек для воды. В медулярной
части, urea проницаемость также
увеличивается. Большая часть реабсорбции
воды при гидропении происходит в
кортикальных собирающих трубочках, где
гипотоническая люминальная жидкость
покидая петлю Генле эквилибрирует с
изотоническим интерстициумом кортекса.
Изотоническая жидкость в кортикальных
собирающих трубочках постепенно
становится гипертонической в медуллярных
собирающих трубочках благодая
осмотической equilibration с гипертоническим
медуллярным интерстицием. Почки
создают медуллярную гипертоничность с помощью петель Генле. Согласно гипотезе "countercurrent hypothesis," реабсорбция
NaCl без воды в восходящем рукаве и его отложение в интерстициуме создает локальный (горизонтальный) осмотический градиент. Увеличение медуллярной tonicity принуждает воду покидать нисходящий рукав того же чамого канальца(arranged in hairpin curves)и создает постоянный градиент tonicity на каждом данном горизонтальном уровне, чтобы умнрожиться водль вертикальной оси, создавая высокие tonicities в изгибе петли. Это создает прогрессивный градент osmolality в медуллярной ткани от кортикомедуллярного соединения до кончиков сосочков. Предложена модификация countercurrent гипотезы для объяснения важности urea в увеличении концентрации мочи ((Kokko and Rector 1972); (Jamison and Robertson 1979). Согласно модифицированной гипотезе процесс концентраци мочи начинается с активного транспорта хлорида в восходящем толстом рукаве. Мочевина и вода, для которых данный сегмент непроницаем, остаются в гипотонической жидкости. В кортикальных и наружных медуллярных собирающих трубочках ADH увеличивает проницаемость воды, но не мочевины. Вода покидает этот сегмент, люминальная концентрация мочевины возрастает. Во внутренних медуллярных собирающих трубочках ADH увеличивает проницаемость также и мочевины. Мочевина таким образом покидает канальцы и накапливается в интерстициуме. Это действие увеличивает медуллярную tonicity и приводит к тому, что вода покидает нисходящий рукав петли Генле, который проницаем для воды, но не для NaCl или мочевины. Это увеличивает концентрацию NaCl в жидкости, достигающей hairpin turn. Восходящий тонкий рукав непроницаем для воды, но не для NaCl или мочевины. В этом сегменте NaCl диффундирует, уменьшая свой концентрационный градиент, в интерстиций. Мочевина диффундирует, но с меньшей скоростью, что ведет к прогрессивному снижению люминальной tonicity в этом сегменте. Осмотические градиенты, которые возникают, умножаются с помощью countercurrent механизма. Доплнительным эффектом этого механизма является то, что некоторая часть мочевины остается в медулле, где она recycles между собирающими трубочками, интерстицием и петлей Геннле. Acid-Base Balance
Для поддержания кислотного базового баланса внеклеточной жидкости(extracellular fluid (ECF)) почки должны экскретировать кислоты со скоростью, равной скорости продукции extrarenal net acid(
примерно 0.3 - 1.0 mEq/kg день). Почки поддерживают pH ECF с помощью регуляции концентрации плазменного bicarbonate (HCO3-). Это осуществляется с помощью двух процессов: (1) reclamation фильтруемого HCO3- и (2) генерации нового HCO3- с помощью net acid экскреции. Проксимальные канальцы уменьшают люминальный pH с 7.3
до приблизительно 6.7 и таким образом реабсорбируют большую часть HCO3-. Собирающие трубочки осуществляют финальную ацидофикацию мочи путем титрации аммония, фосфата и других титруемых буфферов (Alpern, Dennis et al.
1991). В норме фильтруемый груз HCO3- составляет примерно 4500 mEq в день. Менее 0.1% фйилитруемого HCO3- оказывается в финальной моче. Примерно 80% фильтруемого HCO3- рекламируется с помощью проксимальных канальцев. Хотя конечный результат этого процесса обозначается как реабсорбция HCO3- , однако HCO3- в тубулярной жидкости не реабсорбируется непосредственно как таковой. Тубулярные эпителиальные клетки добавляют HCO3- в перитубулярную кровь в результате секреции протонов (H+). Энзим carbonic anhydrase в тубулярных эпителиальных клетках катализирует hydration of carbon dioxide (CO2) в форму carbonic acid (H2CO3). Диссоциация H2CO3 дает H+ и HCO3-. H+ секретируется в просвет канальцев, где он комбинируется с фильтруемым HCO3- чтобы сформировать H2CO3. Carbonic anhydrase
присутствует также в brush крае, где она катализирует дегидратацию люминальной H2CO3 на CO2 и воду. CO2 может диффундировать обратно в клетки, где может снова гидратироваться. образуя дополнительные H2CO3. HCO3- , генерируемый внутри клеток диффундирует в перитубулярную кровь, возможно посредством специфических путей ((Warnock and
Rector 1979)). Большая часть H+ секреции проксимальными канальцами, по-видимому, купирована с реабсорбцией Na в прямом механизме обмена
((Warnock and Rector 1979)).
Факторы, которые могут влиять на проксимальную реабсорбцию HCO3-
включают (1) extracellular fluid volume - уменьшение абсолютного или эффективного объема усиливает реабсорбцию HCO3-, тогда как увеличение оказыцвает противоположный эффект; (2) arterial Pco2 - hypercapnia стимулирует HCO3- реабсорбцию, тогда как гипокапния ингибирует; (3) body K stores- имеется легкое стимулирующее влияние на проксимальную реабсорбцию HCO3- prior K depletion; (4)
parathormone - ингибирует реабсорбцию; и (5) уменьшение фосфатов - ингибирует реабсорбцию .
Почки добавляют новые HCO3- в кровь с помощью секретируемых H+ в избытке по сравнению с необходимым для восстановления фильтруемого HCO3-. Этот процесс вызывает в конечном счете экскрецию кислоты. В нормальных условиях эта экскреция кислоты замещает HCO3-, хранящийся в буферных системах сильных кислот, ко-продуктов метаболизма, в основном sulfuric и phosphoric кислот. В зависимости от диеты до 40-70
mEq of H+ , происходящего из таких кислот продуцируется ежедневно. Конечная экскреция кислоты может также увеличиться в ответ на добавление ketoacids или молочной кислоты при болезненных состояниях или при компенсации геперкапнии (hypercapnia). Секретируемый H+ используется также мочевыми буферами, monohydrogen phosphate (HPO4=) и ammonia (NH3), которые превращаются в H2PO4- и NH4+. Конечная экскреция кислоты равняется сумме H2PO4- NH4+ экскреции, минус любой HCO3-, избежавший реабсорбции. H2PO4- считается также титруемой кислотой. Этот термин означает количество сильных оснований, необходимое для титрации мочи обратно к pH 7.4. Относительно небольшие пропорции секретируемого H+ не связываются буффером в результате этот компонент может давать мочу с минимальным рН около 4.4.
Большая часть экскреции происходит в собирающих трубочках, где H+ секретируется с помощью насосов, которые не связаны прямо с реабсорбцией Na. Этот процесс зависит также от внутриклеточной carbonic anhydrase в собирающих трубочках. Скорость экскреции кислоты м.б. модифицирована с помощью(1) the electrical gradient between the
tubule cell and the lumen - реабсорбция Na+ в собирающих трубочках создает отрицательный внутрипросветный потенциал; это способствует секреции H+ Na , особенно когда Na+ сопровождается слабой реабсорбцией анионов. Это усиление секреции H+ при реабсорбции Na+ вызывает непрямое купирование этих процессов; (2)
mineralocorticoids - альдостерон может прямо стимулировать способность H+ насосов((Al-Awqati, Norby et al. 1976)). Кроме того, стимулируя реабсорбцию Na+ в собирающих трубочках альдостерон увеличивает электрический градиент, который способствует секреции H+ ; (3) buffer availability - NH3 продуцируется почками из глютамина. Он поступает в тубулярную жидкость проксимальных и дистальных нефронов с помощью неионной диффузии. Ацидоз усиливает продукцию почками NH3. Увеличенная буфферная availability, за счет продукции свободного H+, снижает химический градиент против которого накачиваются H+ и это стимулирует секрецию H+ secretion. Механизм, с помощью которого измениния systemic pH влияют на ammoniagenesis остается неизвестным. Аммониогенез м. также стимулироваться с помощью уменьшения К и ингибируется при К нагрузке. Адаптивное увеличение аммониогенеза является принципиальным механизмом экскреции повышенного груза кислот((Tennen
1978)).
Defective Tubular Hydrogen Ion Secretion
Дефекты секреции почечными канальцами водорода называются renal tubular acidosis (RTA). Они м. затрагивать приксимальные канальцы (RTA type 2) или дистальные канальцы(RTA type 1) (Rodriquez-Soriano and Edelman 1969).
Ацидоз при RTA является не-анион gap ацидозом (нехватка
анионов (anion gap) определяется как разница
между основными внутрисосудистыми
катионами, натрием и калием, минус сумма
основных анионов, хлорида и бикарбоната ( в
норме она между 12 и 16) ассоциированным с hyperchloremia
и hypokalemia в противоположность ацидозу,
ассоциированному с ATN или снижением GFR (
hypochloremic and hyperkalemic ацидоз). Гиперхлоремия -
результат увеличения реабсорбции NaCl,
стимулируемой объемом контракции,
вторичной по отношению потери sodium
bicarbonate в моче. Гипокалемия - результат
стимуляции renin-angiotensin-aldosterone (вторичной по отношению к volume contraction)оси, а также увеличенного дистального Na-K
обмена, появляющегося с увеличением
высвобождения дистальными канальцами
NaHCO3. PotassiumСвыше 90 % К плазмы
подвергается гломерулярной фильтрации.
Большая часть его реабсорбируется в
проксимальных канальцах и петлеях Henle.
Основаня масса K в финальной моче
добавляется к тубулярной жидкости в
результате секреции в поздних дистальных
канальцах и кортикальных собирающих
протоках. Эпителиальные клетки канальцев в
этих сегментах принимают K из
перитубулярной жидкости с помощью
механизма, связанного с Na,K-ATФase ((Wright and Giebisch 1978)).
Она усиливает внутриклеточный
транспортный пул К. Секреция К
осуществляется преимущественно с
помощью отрицательного внутриканальцевого
потенциала, создаваемого в результате
дистальной реабсорбции Na и в результате
концентрационного градиента между
внутриклеточным К и тубулярной жидкостью.
Помимо этих пассивных сил, влияющих на
секрецию К, м. сущестовать и активный
механизм транспорта ((Giebisch and Stanton 1979)). Нет
доказательств для сочетанных изменений
между абсорбцией Na+ и секрецией K+ или для
конкуренции между внутриклеточным K+ и H+ в
тубулярных секреторных путях. Секреция
К усиливается при повышении скорости тока
дистальной тубулярной жидкости (при
солевом или осмотическом диурезе, приеме
диуретиков илди при постобструктивном
диурезе). Это способствует секреции K путем
поддержания крутого К концентрационного
градиента между клетками и тубулярной
жидкостью. В дополнение, увеличивается
количество Na , представленного в дистальных
сайтах реабсорбции. Отрицательный
внтуритубулярный потенциал, создаваемый
увеличением реабсорбции Na, также
способствует секреции К. Минералкортикоиды
стимулируют секрецию К, возможно, за счет
стимуляции Na,K-ATФase в базолатеральных
частях клеточных мембран (оболочек) ((Giebisch and Stanton
1979)). Это д. усиливать поступление К и
увеличивать внутриклеточную концентрацию
К и тем самым облегчать секрецию К.
CalciumЛишь часть кальция
плазмы, которая не связана с плазменными
белками, фильтруется в гломерулах.
Ультрафильтруемый кальций (Ca) составляет
около 60% отобщего кальция в плазме.
Последующая реабсорбция канальцами
возвращает 96-98%. Вся масса реабсорбции Са
происходит в проксимальных канальцах и
восходящем рукаве петли Henle. Дополнительная
реабсорбция происходит в дистальных
конволютирующих (свернутых) канальцах и
кортикальных собирающих протоках ((Sutton
1983)). Движение Ca вдоль нефрона является
предметом двух трансэпителиальных
транспортных процессов. Один - это
парацеллюлярный и градиент-зависимый (концентрационный)
процесс, который превалирует в большинстве
сегментов нефрона. Др. - это
трансцеллюлярный, зависящий от энергии
процесс, который характеризует транспорт
Са в дистальной части нефрона. Важную роль
играет цитозольный calcium binding protein (CaBPr) ,
локализованный в дистальных канальцах,
который м. модулировать транспорт Са в этом
сегменте нефрона (Huang and Christakos 1988, Varghese, Lee et al. 1988). Регуляция Са некоторыми известными
факторами (напр., Vitamin D, PTH) м.б. связана с их
эффектами на продукцию CaBPr в дистальных
канальцах. Реабсорбция Ca в
проксимальных канальцах происходит
параллельно с реабсорбцией натрия.
Компонент м-ма абсорбции Са обнаруживает
прямую зависимость от натрия ((Suki
1979)). Реабсорбция Cal в проксимальных
канальцах ингибируется PTH, цАМФ, acetazolamide,
экзогенной нагрузкой Na и phosphate depletion.
Влияние на содержание Ca в моче, однако,
зависит от поведения более дистальных
участков нефрона. В петле Генле (а также в
дистальных скрученных канальцахи
собирающих протоках ), реабсорбция Ca
стимулируется PTH. Это объясняет hypocalciuric
эффект этого гормона, несмотря на его
подавление абсорбции Са в проксимальных
канальцах. Реабсорбция Ca в петле Генле
подавляется фуросемидом (furosemide). Если
диуретиками индуцированная деплеция внеклеточного
объема предупреждается путем замещения
солей и потерей воды, то фурасемид вызывает
увеличение экскреции Са в мочу
(Costanzo 1988). Это объясняет эффективность
фурасемида для лечения гиперкальцемии.
Финальное модулирование экскреции Са
происходит в дистальных канальцах и
собирающих протоках. В этих сегментах
происходит активный транспорт Са, который м.б.
несвязан с реабсорбцией Na. Поэтому, chlorthiazide,
который ингибирует транспорт Na дистальными
канальцами, кроме того непосредственно
стимулирует абсорбцию Са в этом сегменте ((Costanzo and Windhager 1978)).
Это м. объяснять снижение экскреции Са в
мочу при хроническом использовании thiazides.
Дополнительный hypocalciuric эффект thiazide
диуретиков м.б. результатом контракции
объема внеклеточной жидкости с последующей
стимуляцией реабсорбции Са в проксимальных
канальцах. Др. факторами,
стимулирующими реабсорбцию Са между
поздними проксимальными канальцами и
ранними дистальными скрученными
канальцами, м.б. гипокальцемия,
метаболический alkalosis
(повышение в канальцах HCO3-), vitamin D, и нагрузка
фосфатами. Реабсорбция подавляется
гиперкальцемией, метаболическим ацидозом,
гипермагнеземией и деплецией фосфатов ((Sutton 1983)). Phosphate Неорганические
фосфаты плазмфы представлены смесью HPO4= и HPO4-,
и 80 - 90% их ультрафильтруется
гломерулами. Из фильтруемого груза 80 - 97%
реабсорбируется.Реабсорбция фосфатов
канальцами м. увеличиться до 100% в ответ
на недостаток фосфора. Основаня
реабсорбция фосфатов происходит в
проксимальных канальцах. Предполагается
существование транспорта фосфатов и
дистальными участками нефронов ((Knox, Osswald et al.
1977; Dennis, Stead et al. 1979)). PTH ингибирует
реабсорбцию фосфатов проксимальными
канальцами и увеличивает их содержание в
моче. Этот эффект ассоциирует с увеличением
экскреции в мочу нефрогенного цАМФ.
EXCRETION OF ORGANIC
SOLUTESUrea Мочевина (urea) основной
конечный продукт катаболизма белка у
человека. Она свободно фильтруется
гломерулами. Реабсорбция воды увеличивает
концентрацию мочевины в тубулярной
жидкости с последующей диффузией мочевины
из канальцев. При обычной скорости тока
мочи 1 ml/min, 30 - 40% фильтруемой мочевины
реабсорбируется проксимальными канальцами.
Медуллярные собирающие протоки также
проницаемы для мочевины и их проницаемость
увеличивается с помощью вазопрессина.
Реабсорбция мочевины в собирающих протоках
усиливается антидиуретиками и
ингибируется диурезом воды. Мочевина,
реабсорбируемая в собирающих протоках,
вносит вклад в гипертонию (hypertonicity)
медуллярной интерстициальной жидкости и
играет важную роль в концентрации мочи. Скорость
реабсорбции мочевины обнаруживает
обратную связь со скоростью тока
тубулярной жидкости. При скорости тока мочи
примерно в 2 ml/min, во время диуреза воды, 60 - 70%
фильтруемой мочевины удаляется, напр.,
клиренс мочевины составляет 60 - 70 % от доли
гломерулярной фильтрации. При низкой
скорости тока мочи, при антидиурезе или
снижении кровотока через почки, клиренс
мочевины падает до 10 - 20% гломерулярной
фильтрации. Это объясняет
непропорциональное увеличение BUN по
сравнению с сывороточным
creatinine в состоянии "prerenal azotemia". Uric AcidМочевая
кислота является конечным продуктом
катоболизма пуринов у человека. При низко-пуриновой
диете продукция мочевой кислоты из
эндогенного источника составляет около 700 mg
в день. Две трети нагружаемой мочевой
кислоты удаляется почками. Кишечная
экскреция, с деградацией с помощью
бактериальных энзимов, удаляет остальную
ее часть. Из-за ее низкого pKa
(5.75), она присутствует в плазме почти
целиком в виде urate. Низкий pH. поддерживаемый
в моче в дистальных частях нефронов
способствует образованию мочевой кислоты,
которое ограничивается лишь ее
растворимостью в воде. Подтверждается
4-компонентная модель почечной обработки
уратов ((Levinson and Sorenson 1980)): (1) Ураты плазмы
свободно фильтруются гломерулами; (2)
Отфильтрованные ураты подвергаются почти
полной реабсорбции канальцами; (3) примерно 50%
этих реабсорбированных уратов
секретируются в тубулярную жидкость; и (4)
постсекреторная реабсорбция возвращает
примерно 80% секретируемых уратов. Antiuricosuric
агенты, такие как pyrazinoic acid (метаболит
противотуберкулезного агента pyrazinamide)
ингибируют секреторный механизм канальцев.
Probenecid, uricosuric агент, действует, ингибируя
постсекреторную реабсорбцию ((Fanelli 1977)).
Большинство пациентов с подагрой имеют, по-видимому,
нарушение экскреции почками мочевой
кислоты ((Rieselbach and Steele 1974)). Секреция
уратов выполняется с помощью механизмов
секреции органических анионов,
локализованных в проксимаальных канальцах.
Разнообразные др. субстанции используют и
борются за этот механизм. Сюда взодят oxalate, lactate, hippurate, penicillins,
cephalosporins, thiazides, furosemide, и ethacrynic кислота.
Существует и отдельный механизм
секреции органических катионов. Среди
субстанций, транспортируемых этой системой, creatinine, cimetidine,
и trimethoprim.
GlucoseХотя глюкоза свободно
фильтруется гломерулами, она подвергается
полной реабсорбции в ранних частях
проксимальных канальцев, так что моча
обычно не содержит глюкозы. При
прогрессивно увеличивающихся нагрузках
фильтруемой глюкозы (при высоких
концентрациях глюкозы в плазме),
реабсорбция увеличивает до тех пор, пока не
будет достигнут максимум скорости
реабсорбции глюкозы ( tubular maximum glucose reabsorption rate (TmG)).
После достижения TmG глюкоза появляется в
моче ((Smith
1951)). Транспорт глюкозы связан с
реабсорбцией Na в проксимальных частях
нефронов. Если последний ингибирован, как
при ECF volume expansion, то TmG падает. Глюкоза в
тубулярной жидкости взаимодействует с
механизмом переносчиков в просветной
мембране эпителиальных клеток канальцев.
Эти переносчики, которые обнаруживают
кинетику насыщения, облегчают
проникновение глюкозы в эпителиальные
клетки канальцев. Na необходим для
взаимодействия glucose-carrier. Перенесенная в
клетку глюкоза м. диффундировать вдоль
своего концентрационного градиента от
эпителиальных клеток канальцев к крови,
окружающей канальцы. Amino AcidsЦиркулирующие
аминокислоты легко пересекают
гломерулярный фильтр и подвергаются почти
полной реабсорбции клетками проксимальных
канальцев. Это осуществляется с помощью
механизмов brush border мембран. Как и в
случае глюкозы, этот процесс
обеспечивается переносчиками, он зависит
от Na и нуждается в энергии ((Schafer and Barfuss 1980)).
Отдельные транспортные механизмы в
базолатеральных частях мембран также
обеспечивают поступление в клетки
аминокислот из околотубулярной жидкости. Основное
внимание привлекают механизмы тубулярного
транспорта cystine и катионных (dibasic)
аминокислот, arginine, lysine, и ornithine. Реабсорбция
этих аминокислот нарушена при
классической cystinuria. Из-за
нерастворимости cystine образуются мочевые
камни. (1) Тогда как пациенты с
классической cystinuria имеют избыточную
экскрецию всех четырех аминокислот, то др.пациенты
имеют изолированную cystinuria или hyperdibasic aminoaciduria (arginine, lysine,
ornithine) без cystinuria. (2) У cystinuric пациентов,
клиренс cystine м. превосходить клиренс creatinine clearance,
за счет секреции цистина канальцами.
(3) Срезы почечной кортикальной ткани от cystinuric
пациентов м. не обнаруживать дефектов,
связанных с поступлением цистина из
омывающей среды по сравнению с нормой. Предполагается,
что имеются отдельные транспортные системы
в базолатеральных и brush border частях
мембран (оболочек). В базолатеральной
мембране есть два механизма поступления
- один для cystine и др. для arginine, lysine, и ornithine
вместе. Аминокислоты, которые
накапливаются в клетках м.б.
секретированы в тубулярную жидкость. В
щетиночном крае мембраны есть три
отдельных механизма реабсорбции. Один
общий всем четырем аминокислотам; второй
для arginine, ornithine, и lysine только; и третий только
для cystine
((Broadus and Thier 1979)). CitrateЦитраты
мочи м. помочь предупредить calcium nephrolithiasis
путем chelating кальция в моче. Цитраты плазмы,присутствующие
в конц. 0.05 μM to 0.3 <μ>M,
подвергаются гломерулярной фильтрации и
последущей реабсорбции проксимальными
канальцами. Экскреция цитратов у человека в
пределах 10 % и 35% фильтруемого груза ((Simpson
1983)). Кроме того, некоторые из цитратов,
избегаюющие фильрации, поступают в
клетки канальцев из постгломерулярной
крови. Цитраты, которые проникают в клетки
метаболизируются с помощью цикла лимонной
кислоты на CO 2 и воду На
экскрецию цитратов существенно влияет
системный кислотный баланс. сказывающийся
на pH клеток канальцев. метаболический alkalosis
увеличивает экскрецию цитратов. Увеличение
рН клеток ингибирует метаболизм цитратов,
что ведет к увеличению внутриклеточной
конц. цитратов. Последние стремятся
ингибировать реабсорбцию цитратов.
Метаболический acidosisимеет противоположный
эффект. Ацидоз дистальных почечных
канальцев и применение acetazolamide ассоциируют
с hypocitruria и относительно ощелоченной мочой.
Оба условия предрасполагают к calcium nephrolithiasis
и nephrocalcinosis. The Effects of Hormones on Renal
FunctionПочки важный эндокринный
орган. Основная почечная эндокринная
система включает renin-angiotensin, prostaglandin,
kallikrein-kinin, erythropoietin, и vitamin D-метаболизирующие
энзимы. Эти системы участвуют в многих
аспектах почечной функции, включая
кровоток, баланс солей и воды,
высвобождение ренина, формирование
эритроцитови метаболизм кальция ((Felsen and Vaughan 1983)).
Кроме того, имеются некоторые гормоны,
которые непосредственно влияют на функцию
почек (Kurokawa 1989). Имеются два общих типа
рецепторов гормонов: 1) рецепторы пептидных
гормонов и катехоламиновые рецепторы (рецепторы
клеточных мембран); 2) рецепторы стероидных
гомонов (цитозольные рецепторы). Связывание
рецепторов пептидных гормонов и catecholamine
рецепторов вызывает активирование
связанной с мембраной adenylate cyclase (возможно
посредством G-белком опосредованной
эффекторной системы), которая конвертируетАТФ
(adenosine triphosphate) в цАМФ (adenosine 3',5'- monophosphate). цАМФ
стимулирует класс белков, называемых cAMP dependent protein kinases,
которые вызывают фосфорилирование белков.
Фосфорилирование модифицирует
функциональные свойства или мембранных или
цитозольных белков. После пересечения
клеточной мембраны комплекс hormone-receptor
связывается с ядерным хроматином. Это
связывание модулирует уровень
специфических мРНК и тем самым ведет к
синтезу белков. Hormones with cell membrane
receptorsAntidiuretic hormone Антидиуретические
гормоны видоспецифичны. Arginine vasopressin (AVP)
является гормоном у человека, центром
поддержания tonicity жидкостей тела, а также
гомеостаза воды. При физиологических конц., AVP
увеличивает проницаемость воды
просветными мембранами собирающих
канальцев. AVP связывается с мембранными
рецепторами клеток собирающих канальцев и
активирует связанную с мембранами adenylate cyclase.
Продукция цАМФ вызываетфосфорилирование
белков просветных мембран и увеличивает их
проницаемость для воды.
Возможна модуляция активации AVP-
зависимой adenylate cyclase prostaglandins (в частности
PGE2), α -adrenergic catecholamines и somatostatin. PGE2
не только влияет на функцию собирающих
канальцев, но и поддерживает медуллярную
hypertonicity. Этот эффект, по-видимому, вторичный
для PGE2 на толстый восходящий рукав ( thick ascending limb of Henle's loop (TAL)). PGE2 (как
и высокие конц. кальция), по-видимому,
снижают AVP-зависимое образование цАМФ. AVP
кроме того, по-видимому. стимулирует
продукцию PGE2 , тем самым регулируя свое
собственное действие через локальную
систему обратной связи. Помимо, in-vitro perfusion of the TAL почки кроликов, крыс и
мышей обнаруживают
стимулирующий эффект AVP на реабсорбцию NaCl. Т.
обр., AVP м. играть важную роль в развитии и
поддержании высокого медуллярного
концентрационного градиента, необходимого
для максимальной концентрации мочи.
AVP является мощным vasoconstrictor. У Munich-Wistar
крыс AVP снижает коэффициент гломерулярной
ультрафильтрации (Kf). Это обеспечивается
через контракцию мезангиальных клеток,
которые м. уменьшать поверхность,
необходимую для фильтрации.
Гетерогенность
нефронов м.б. индуцирована с помощью AVP.
Известно, что гломерулы juxtamedullary нефронов
больше и имеют более высокий GFR, чем
поверхностные нефроны. У brаttleboro крыс
отсутствует AVP ( и следовательно, имеется congenital
diabetes insipidus). У этих животных не
обнаруживается гетерогенности нефронов.
Однако у крыс с diabetes insipidus постоянное
применение AVP вызывает избирательное
увеличение размеров и SNGFR в juxtamedullary
нефронах.
Parathyroid hormone
Parathyroid hormone (PTH)
действует как на кости, так и на почки
посредством активации adenylate cyclase. PTH
оказывает три первичных эффекта на функцию
почек: 1) он супрессирует реабсорбцию
канальцами неорганических фосфатов, 2)
усиливает реабсорбцию канальцами кальция и
3) стимулирует продукцию 1,25(OH)2D3 из 25(OH)D3.
Кальций играет центральную роль в действии PTH (Kurokawa 1987).
Он не только действует как клеточный
мессенджер (вместе с цАМФ), но также
является важным медиатором действия PTH
на почки. В почках, местами его
действия являются glomerulus,
proximal convoluted tubule (PCT), proximal pars recta (PST), cortical
portion of the thick ascending limb of Henle's loop (CTAL), distal
convoluted tubule (DCT) и connecting tubule(CT). В гломерулах PTH
подобно AVP ументьшает область возможной
фильтрации, вызывая снижение Kf. Активация adenylate cyclase
с помощью PTH ведет также к подавлению
реабсорбции sodium-dependent фосфатов как в PCT ,
так и в PST. PTH кроме того ингибирует секрецию
ионов водорода в проксимальных канальцах .
влияя на механизм Na+ -
H+ обмена в brush border части мембраны
проксимальных канальцев. Gluconeogenesis,
процесс, ограниченный клетками PCT и PST
усиливается с помощью PTH. Этот эффект
опосредуется внутриклеточным кальцием.
CalcitoninРецепторы calcitonin,
по-видимому, локализованы как в
проксимальных. так и дистальных сегментах
нефронов. Calcitonin стимулирует реабсорбцию
кальция в дистальных сегментах и
увеличивает проницаемость для воды в
собирающих канальцах (Kurokawa 1987). Оба эти
действия опосредуются через цАМФ. Т.к.
чувствительная к calcitonin adenylate cyclase не
идентифицирована в проксимальных
сегментах нефронов, то подавление
реабсорбции фосфатов в помощью
кальцитонина не опосредуется цАМФ.
Предполагается, что этот проксимальный
эффект PTH опосредуется через PGE2. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) system является одним из основных почечных
гормональных механизмов, вовлеченных в
регуляцию системного кровяного давления, в
баланс натрия и калия и регионального тока
крови ((Laragh and Sealey 1981,Ballermann, Zeidel et al. 1991,Rosivall, Blantz et al. 1990)).
Она важна для патогенеза почечно-сосудистой
гипертензии. Однако, она также важна для
нормального гомеостаза ((Vaughan 1983)). Ренин
секретируется в ответ на факторы,
которые снижают артериальное давление
или ренальную перфузию (hemorrhage, sodium depletion, или
недостаточность сердца (Keeton and Campbell 1980)).
Система реагирует немедленно на острые
стимулы генерацией мощного
вазоконстриктора angiotensin II (AII) для
восстановления кровяного давления. В
результате хроничской стимуляции (sodium depletion)
, гомеостаз достигается с помощью
стимуляции AII zona glomerulosa надпочечников для
секреции альдостерона, который
обеспечивает поддержание натрия
дистальными канальцами. В конечном счете,
если эффективный объем жидкостиif и
тканевой кровоток восстанавливаются, то
дальнейшее высвобождение ренина
прекращается. Следовательно, у
нормальных субъектов plasma renin activity (PRA)
увеличивается в ответ на деплецию натрия и
падает, если увеличивается нагрузка натрия ((Laragh and
Sealey 1981)). Соответственно, если нормальный
субъект обладает высокой PRA, то она зависит
от натрия. Клинически PRA м.
использоваться как показатель
состояния натрия или объема крови. Блокада angiotensin II
с помощью saralasin или captopril у isodium-depleted
нормотензивных крыс вызывает падение
кровяного давления ((Gavras, br /unner et al. 1973; Levens, Peach et al. 1981b)).
Сходная AII зависимость кровяного давления
обнаружена и у нормотензивных людей
((Streeton, Anderson et al. 1976)). Влияние
повышенной PRA и AII на функцию почек при
деплеции натрия имеет большое клиническое
значение. Помимо сужения системных сосудов
и биосинтеза aldosterone, индуцируемых AII во
время деплеции натрия, гомеостаз
гарантирует с помощью дальнейших прямых
эффектов на функцию почек радержку потери
натрия и воды ((Kimbrough, Vaughan et al.
1977)). Ингибирование или блокада AII вызывают
увеличение коровотока через почки,
скорость гломерулярной фильтрации и
экскреции натрия только у sodium-depleted животных.
первичный антидиуретический эффект AII
более сложен. AII модулирует экскрецию воды
как у sodium-depleted, так и sodium-repleted животных ((Levens,
Peach et al. 1981a)). Итак, RAAS играет основную роль в
защите от деплеции натрия.
В почках AII прямо действует на почечные
сосуды, гломерулы и возможно проксимальные
канальцы. Систематическое применение AII
вызывает снижение тока плазмы через почки и GFR
вместе с увеличением фракции фильтрации.
Показано, что эти эффекты обусловлены
увеличением резистентности эфферентных
артериол и снижением Kf. Влияние на Kf, по-видимому,
связано с контракциями мезангиальных
клеток, которые опосредуются кальцием.
Бр4 class=my>Atrial natriuretic peptide,/h4>
Atrial natriuretic peptide (ANP)
продуцируется в предсердиях сердца и
регулирует как метаболизм натрия, так и
системное кровяное давление (Brenner, Ballermann et al. 1990).
В почках ANP усиливает GFR, RPF и снижает
реабсорбцию натрия канальцами. ANP,
применяемый в дозах, которые не вызывают
увеличение GFR все еще обусловливает
заметный диурез. Следовательно, эффект ANF на
гломерулы является не единственным
фактором, отвечающим за их natriuretic действие.
Возможно, что перераспределение крови в vasa recta
будет вызывать увеличение медуллярного
кровотока, не оказывая влияния на общий
кровток в почках. Это м. объяснить диурез
при ANF. ANF кроме того оказывает прямое
влияние на сосудистые гладкомышечные
клетки и на надпочечники. В
гладкомышечных клетках ANF вызывает
реляксацию и vasodilation, тогда как в
надпочечниках ингибирует секрецию
альдостерона в zona glomerulosa. Многие эффекты ANF
на сосуды почек сходны с действием dopamine.Сarbidopa,
ингибитор синтеза dopamine, и блокада
рецепторов dopamine супрессируют
диуретическое действие ANP. Однако,
ANP не меняет экскреции dopamine с мочой. GlucagonПрименяемый в фармакологических дозах глюкагон
увеличивет экскрецию натрия и фосфатов.
Глюкагон стимулирует adenylate cyclases
внепочечных тканей, давая заметное
увеличение цАМФ. Это повышает CAMP . который в
свою очередь увеличивает количество цАМФ в
проксимальной тубулярной жидкости, влияя
непосредственно на транспортную систему
растворенных веществ через люминальную
часть мембран. InsulinInsulin
непосредственно снижает экскрецию с мочой
натрия и фосфатов. Рецепторы инсулина
присутствуют в почках как и в др. тканях.
Высокие его концентрации обнаружены в
гломерулах. Это коррелирует с почечными
характеристиками diabetes
mellitus. включая усиление биосинтеза
коллагена гломерулярными базальными
мембранами и повышение GFR, обнаруживаемые
на ранних стадиях diabetes mellitus. В целом
реабсорбция фосфата увеличена
проксимальными канальцами в результате
супрессии инсулином PTH-зависимой продукции
цАМФ в коре почек.
SomatostatinSomatostatin индуцирует
диурез у hydropenic животных. Он также снижает
антидиуретические эффекты AVP у животных с
антидиурезом без существенного эффекта на
почечный кровоток или
osmolar clearance. Somatostatin, по-видимому, ингидирует
AVP-зависимое увеличение продукции цАМФ в
собирающих канальцах.
CatecholaminesСatecholamines влияют на
почечный кровоток,
GFR, секрецию ренина и реабсорбцию
тубулярной жидкости. Хотя точные места и
механизмы действия не определены, его
действие, по-видимому, опосредуется через
стимуляцию рецепторов α
или β. Стимуляция
α-adrenergic рецепторов
вызывает сужение сосудов, тогда как
стимуляция β-adrenergic
рецепторов ассоциирована с активацией adenylate cyclase.
Активация β-adrenergic
рецепторов, по-видимому, отвечает и за
высвобождение ренина из juxtaglomerular аппарата.
Как α так и β-adrenergic
рецепторы присутствуют в проксимальных
скрученных канальцах. Стимуляция почечного
нерва увеличивает реабсорбцию натрия
проксимальными канальцами, тогда как
денервация вызывает как natriuresis, так diuresis.
Установлено, что β-adrenergic
стимуляция усиливает. тогда как α-adrenergic
стимуляция ингибирует реабсорбцию натрия в
проксимальных частях нефрона.
Влияние catecholamines на экскрецию воды
почками скорее всего многофакторное. Norepinephrine
вызывает диурез во время hydropenia, тогда как isoproterenol
, по-видимому, antidiuretic. Однако, системные
эффекты этих catecholamines - это изменение
системной гемодинамики через
барорецепторами опосредованное
высвобождение AVP.
Hormones with cytosol
receptorsVitamin D sterols Почки
являются основным местом превращения 25-hydroxy-vitamin D3 (25(OH)D3)
в высоко активный 1,25(OH)2D3 или 24,25(OH)2D3 с
помощью митохондриальных энзимов 25-hydroxycholecalciferol-1a-hydroxylase или 25(OH)D3-24-hydroxylase соотв. ((Lee, br /autbar et al. 1981)). Имеется тонкая регуляция этих двух энзимов
с реципрокными изменениями их активности. 25-hydroxycholecalciferol-1a-hydroxylase преимущественно регулируется PTH. Кроме
того, кальций и фосфаты плазмы, как и
циркулирующий vitamin D модифицируют
активность 1a-hydroxylase. Выявлен прямой
стимулирующий эффект 1,25(OH)2D3 на реабсорбцию
почечными канальцами кальция (Kawashima and Kurokawa 1986).
В почках местом действия как PTH так и vitamin D sterol
на реабсорбцию кальция являются канальцы
дистальной части нефронов.. Имеется. по
крайней мере, два цитозольных рецептора для 1,25(OH)2D3в
почках: vitamin D зависимый кальций связывающий белок в
дистальных частях нефронов, и 25(OH)D3-24-hydroxylase
в проксимальных частях нефронов. Aldosterone
Aldosterone влияет на дистальные сегменты
нефронов, усиливая реабсорбцию натрия и
экскрецию калия. Местонахождение
рецепторов высокого сродства, по-видимому,
коррелирует с транспортом натрия и калия.
Следовательно, высокие конц. альдестерона в
плазме - высокая реабсорбция натрия и
экскреция калия. Основным местом
действия альдостерона являются, по-видимому,
кортикальные и медуллярные собирающие
канальцы. Альдостерон, как известно,
индуцирует некоторые белки, такие как Na-K-ATPase
и citrate
synthetase. Увеличение Na-K-ATPase, по-видимому,
вторично по отношению к стимуляции
реабсорбции натрия просветными частями
мембран, т.к. оно блокируется amiloride. Напротив,
spironolactone, а не amiloride, блокирует индукцию citrate
synthetase.
|