Linda Partridge , David Gems
Nature Reviews Genetics 3, 165-175 (2002)

 |  Two models of antagonistic pleiotropy.

 |  Extended lifespan in daf-2 mutant Caenorhabditis elegans.

 |  Insulin/IGF signalling pathways in Caenorhabditis elegans and Drosophila.

 |  Neuroendocrine regulation of ageing.

(Табл.1) Long-lived mouse mutants

Is ageing a programmed process?

Whether the ageing process represents a wear-and-tear type process of damage accumulation or whether it is, like development, an ordered, programmed process that is determined by changes in gene regulation has been a long-standing debate within BIOGERONTOLOGY. We outline the arguments for both cases below.

The case for no programme

The evolutionary theory of ageing predicts that ageing is a non-adaptive process. There is much evidence of damage accumulation (for example, oxidative damage) during ageing, and because no genes are known to function specifically to cause damage, ageing is believed not to be programmed.

The case for programmed ageing

The large differences in lifespan between species must be genetically determined. Moreover, single-gene mutations can lead to marked increases in lifespan, therefore ageing must be genetically determined — that is, it must be a programmed process.

Resolving the paradox

This apparent paradox can be resolved by taking into account two points. The first is to draw a distinction between 'programmed', as in involving an ordered series of regulatory changes, such as in programmed cell death, and 'programmed', meaning simply 'affected by genetic variation'. The second is to recognize that genetic programmes have evolved to control processes such as reproduction that inflict ageing-related damage, and processes such as repair and resistance that contribute to survival. On current evidence, although ageing itself is not a programmed process, variation in the genes that affect the rate at which damage is generated or repaired will, as a side-effect, contribute to the time of onset and the rate of ageing.

Box 2 | Theories for the evolution of ageing

Mutations that have deleterious effects on older organisms have a greater chance of escaping removal from the population by natural selection (see text for more). This leads to two theoretical predictions.

The mutation-accumulation theory

This theory predicts that mutations with a later age of onset will be able to reach a higher frequency in the population under mutation–selection balance. They will enter the population in accordance with their mutation rate, and selection will remove them with decreasing efficacy the later their age of onset. Ageing can then evolve as a result of the greater accumulation of mutations with deleterious effects later in life.

The pleiotropy or trade-off theory

Mutations that produce beneficial effects early in life, but that later increase the rate of ageing, can be incorporated into a population because natural selection will act more strongly on the early beneficial effect than on the later deleterious one. For example, a hypothetical mutation that promotes calcium deposition might accelerate bone growth and increase fitness early in life, but then lead to hardening of the arteries later in life.


LocusLink | Akt1 | chico | Dp110 | growth hormone | growth hormone receptor | Igf1 | Inr | Insr | Insrr | ovo | Pit1 | prolactin | Prop1 | thyroid-stimulating hormone | Mouse Genome Informatics | Ames | Ghrhrlit | Snell | OMIM | Huntington disease | leprechaunism | type II (non-insulin-dependent) diabetes | WormBase | AAP-1 | age-1 | AKT-1 | AKT-2 | DAF-2 | DAF-12 | daf-16 | INS-1 | PDK-1
Alfred Russel Wallace | David Gems' laboratory | Encyclopedia of Life Sciences | Ageing as a global challenge in the new millennium | Ageing genes: gerontogenes | Linda Partridge's laboratory

Niedernhofer, L. J. et al.
A new progeroid syndrome reveals that genotoxic stress suppresses the somatotroph axis
. Nature 444, 1038–1044 (2006)


Является ли старение результатом накопления клеточных повреждений или оно регулируется генетически? Новый синдром преждевременного старения и сравнение транскриптомов естественно и преждевременно постаревших мышей примиряет две теории. Показано существование запрограммированной реакции на накопления повреждений ДНК, которая обеспечивается за счет пути insulin-like growth factor (IGF) и связана со старением.
Мутации компонентов пути nucleotide excision repair (NER) могут вызывать или преждевременное старение или чувствительность к раку. Преждевременное старение возникает благодаря мутациям, которые затрагивают репарацию повреждений, которые блокируют транскрипцию. Выявлен новый синдром XPF–ERCC1 progeria (XFE), который комбинирует оба фенотипа. XPF–ERCC1 является двух-субъединичной endonuclease, которая необходима для NER. Пациенты с умеренными мутациями в XPF имеют xeroderma pigmentosum, чувствительный к раку синдром. Однако, пациенты с тяжелой мутацией в высоко консервативных остатках того же гена обнаруживают преждевременное старение.
Далее авт. получили модельных мышей с этим синдромом на Ercc1-нуолеовй линии. Они сравнили транскриптомы печени и почек молодых мутантных мышей с естественно постаревшими мышами дикого тип, а также с мышами дикого типа, подвергнутых генеотоксическому стрессу. Все три обнаружили сходные различия в экспрессии генов по сравнению с контролем: гормоны, способствующие росту, особенно те, что в путиe IGF, подавлялись, тогда как репарация ДНК, анти-оксидантная защита, хранение глюкозы и апоптоз регулировались позитивно.
Авт. предположили, что увеличение повреждений ДНК, являющееся результатом естественного старения или генетической недостаточности, запускает переключение с роста на репарацию и удлиненние жизни. Это согласуется с эффектами мутаций в компонентах пути IGF и снижением оксидативных повреждений в результате caloric ограничений, оба из которых удлиняют жизнть. Эта связь между репарацией ДНК и старением показывает, что накопление повреждений вызывает старение, но что его прогресс тонко регулируется с помощью IGF пути и репарационной способности. Теперь необходимо установить механизм, с помощью которого IGF осуществляет это.

1. Capell, B. C. & Collins, F. S. Human laminopathies: nuclei gone genetically awry. Nature Rev. Genet. 7, 940–952 (2006) Article

2. Christensen, K., Johnson, T. E. & Vaupel, J. W. The quest for genetic determinants of human longevity: challenges and insights. Nature Rev. Genet. 7, 436–448 (2006) Article

3. Longo, V. D., Mitteldorf, J. & Skulachev, V. P. Programmed and altruistic ageing. Nature Rev. Genet. 6, 866–872 (2005) Article

Cao, K. et al.
A lamin A isoform overexpressed in Hutchinson–Gilford progeria syndrome interferes with mitosis in progeria and normal cells.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4949–4954 (2007)


Dechat, T. et al.
Alterations in mitosis and cell cycle progression caused by a mutant lamin A known to accelerate human aging.
Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4955–4960 (2007)

GFP–LAΔ 50/progerin собираются в нерастворимые цитоплазматические агрегаты и ассоциируют с мембрано-подобной сетевой структурой во время митоза. Показаны две GFP–LAΔ50/progerin-трансфицировнаные митотическиеd HeLa клетки. Upper panel: GFP–LAδ 50/progerin. Lower panel: bright field image. Scale bar: 20 µm. Image courtesy of F.S. Collins, National Institutes of Health and National Human Genome Research Institute, Bethesda, Maryland, USA. Hutchinson–Gilford progeria syndrome (HGPS) является болезнью преждевременного старения, которая вызывается мутациями в LMNA, который кодирует компонент ядернойламины lamin A. Хотя последствия мутантного lamin A — который лишен 50 аминокислот вблизи С конца и обозначается как LAΔ 50 или r progerin — активно исследовались в интерфазных клетках, однако эффекты LAΔ50/progerin в митозе и в ходе клточного цикла неизвестны. Группа Collins и Goldman показала, чтоt LAΔ50/progerin не только вызывает митотические дефекты в HGPS, но и также вызывает такие же дефекты в нормальных клетках.
Ядерные ламины формируют сеть протеиновых филамент, которые представлены A- и B-типа lamins. Lamins A и B модифицируются по своим С-концевым CAAX боксам с помощью farnesylation остатка Cys , отщепляют AAX и подвергаются carboxymethylation. Lamin A расщепляется ещё дальше с помощью расщепления посредством zinc metalloproteinase ZMPSTE24, которая удаляет дополнительно 15 аминокислот с С конца, включая farnesylated или carboxymethylated Cys. Напротив мутантный LAΔ50/progerin лишен сайта расщепления ZMPSTE24 и поэтому сохраняет C-терминальную farnesylation.
Обе группы исследовали митотическую локализацию нагруженного green fluorescent protein (GFP) LAΔ50/progerin в клетках HeLa и эндогенный LAΔ50/progerin в фибробластах от пациентов с HGPS. LAΔ50/progerin собирался в нерастворимые цитоплазматические агрегаты и колокализовался с emerin — известным маркером ядерной мембраны — и lamin B, который связан с мембранозными структурами в метафазе. Следовательно, LAΔ50/progerin ассоциирует с мембранами.
Но как формируются эти ассоциированные с мембранами структуры? Сохранение farnesylated C конца приводит к тому, что LAΔ50/progerin становится постоянно прикрепленным к ядерной оболочке во время интерфазы. Сходным образом, LAΔ50/progerin остается стабильно farnesylated и carboxymethylated во время митоза, это ведет к егоё аномальной ассоциации с мембранами, тогда как дикого типа lamin A униформно распределеяется по всей цитоплазме.
Аномальная локализация LAΔ50/progerin ведет к дефектам сегрегации хромосом. Cao et al. установили, что LAΔ50/progerin-экспрессирующие клетки обнаруживают повышенный митотический индекс и задержку в ходе поздних стадий митоза, это указывает на то, что эти клетки имеют трудности с распределением запаздывающих хромосом между двумя дочерними клетками. Dechat et al. показали, что LAΔ50/progerin задерживает начало и ход цитокинеза и направляет компоненты ядерной оболочки в ядра дочерних клеток в поздней телофазе-раннем G1. Кроме того, они показали, что LAΔ50/progerin вызывает задержку перезода между фазами G1–S.
Cao et al. выявили низкие количества LAΔ50/progerin в нормальных фибробластах, которые были ассоциированы с аномальной сегрегацией хромосом. Это наблюдение указывает на участие LAΔ50/progerin в процессе нормального старения и указывает на то, что HGPS и физиологическое старение могут обладать общим молекулярным механизмом. Авт. полагают, что "the same molecular mechanisms responsible for the mitotic defects in HGPS may also function at a low level in normal cells at higher passage."

Старение не является запрограммированным процессом, в том смысле, что нет генов. специфически вызывающих повреждения и старение. Старение - это процесс внутренне присущего изнашивания, который отражается на популяционном уровне как увеличение вероятности гибели и снижения способности давать потомство. Во время старения макромолекулы накапливают повреждения, включая PEROXIDATION липидов, PROTEIN CARBONYLS и различные формы повреждений ДНК. В свою очередь повреждения макромолекул могут вызывать нарушения функции органелл, в частности митохондрий. Это м. вести также к некрозу и апоптозу клеток, а ткани м. страдать от дополнительных повреждений, вызываемых изменениями внеклеточного матрикса.
Большинство экспериментальных иследований старения проводится на модельных организмах. Необходимо знать, какие механизмы старения являются 'public' — т.е. общие с довольно удаленными в эволюционном тношении ветвями — и какие являются 'private' — т.е. характерны для определенной эвлюционнной ветви. Эволюционнная консервация генов, их продуктов и их структур и функций в целом происходит по нисходящей от общего родоначальника. Одним из ведущих кандидатов на роль public (общих) механизмов старения является накопление оксидативных повреждений.
Механизмы , контролирующие развитие и метаболизм обнаруживают высокую стпень консервации в царстве животных. М.ожидать, что это приложимо и к старению. однако, старение - это очень отличающиеся от развития процессы. Старение происходит с разными скоростями в разных тканях и у разных индивидов и , по-видимому, содержит стохастические элементы. Более того, нет генов, специфически вызывающих повреждения, а следовательно, и старение. Старение и изменение его скорости с помощью генов м.рассматривать только как побочный эффек нечто иного (Box 1).
Два ключевых вмешательства, как известно, снижают скорость старения во всем царстве животных: ограничения калорийности и снижение скорости репродукции. Ограничения калорийности, при которых прием пищи ограничен до 60–70% от желаемого (voluntary) уровня, снижает старение у большинства организмов от дрожжей до млекопитающих. Низкая скорость репродукции также замедляет старение; это т.наз. 'cost of reproduction' также выявляется у ряда организмов от дрожжей до высших растений и животных. Интересно, что ограничение калорийности снижает как ежедневную, так и всей жизни плодовитость. Следовательно, ее эффект м.б. связан с ценой репродукции. Скорость старения м зависеть от величины репродукции, которая сама по себе м. модулироваться механизмами, которые связывают репродукцию с питанием. В самом деле, эволюционные процессы, которые ведут к существованию старения и вариациям его скорости у разных видов, обнаруживают связь с репродукцией.

Evolutionary theories of ageing

Старение м. рассматривать как парадокс в эволюционной перспективе из-за вредных признаков. Однако, несмотря на свою вредоносную природу оно происходит во всем царстве животных и в природных популяциях. Оно происходит с очень разными скоростями у разных типов животных. Напр., птицы в целом живут значительно дольше, чем сравнимого размера млекопитающие, это указывает на то, что скорость старения не просто неизбежное следствие износа. Интересно, что среди млекопитающих, летучие мыши являются долгоживущими, исходя из их размеров, это указывает на то, что нечто связанное с полетами м. вести к эволюции медленной скорости старения.
Большинство биологических признаков — таких как глаза, крылья и пищеварительная система — являются для этого reason. В 19 столетии Alfred Russel Wallace предположил, что старение является добром для вида. Старые, изношенные индивиды должны грациозно выбывать выбывать, высвобождая рессурсы для последующих поколений и для более хороших видов. Этот сценарий признан несостоятельным биологами последней половины 20 века. Было установлено, что естественный отбор очень редко дейтвует в пользу вида, если он конфликтует с отбором на уровне индивидов. Отбор по индивидам для продукции большего потомства, в целом, более сильный, чем отбор у них для сдерживания этого на пользу их виду. Идея, рассматривать старение как способ отстранения старых индивидов от дальнейшей репродукции, чтобы дать дорогу молодым, теоретически нездорова.
Ключ к эволюции старения лежит в наблюдении J. B. S. Haldane в 1940. Он был озадачен б-нью Геттингтона — генетичеким заблеванием, которое вызывает серьезные нарушения ума и смерть. Болезнь необычна в двух отношениях: она поражает свои жертвы в позднем возрасте, обычно в 30 или 40, а мутации, которые вызывают эту болезнь скорее доминантны, чем рецессивны. Обычно доминантные мутации, которые вызывают фатальную болезнь довольно быстро исчезают из популяции. Но, б-нь Геттингтона поражает людей уже прошедших свое детство, половина из них наследует мутацию. Итак, доминантные летальные мутации м. поддерживаться в популяции если их эффект задержан до периода прекращения репродукции.
Haldane сделал еще одно наблюдение. Если естественный отбор неспособен вычистить мутации Геттингтона из общей популяции, то как он действует против мутаций, которые оказывают свой эффект еще позднее? Сила естественного отбора, чтобы удалить такие мутации д.б. очень слабой. Возможно, что старение само по себе является результатом мутаций, которые поражают организм в очень поздний период жизни, в возрасте вне пределов контроля естественного отбора? Эволюционная теория старения криталлизовалась вокруг этой идеи. Прошло много лет прежде, чем идея была оценена по достоинству, в 1980, зрелая эволюционная теория старения получила признание, базируясь на знаниях популяционной генетики. На свет появились две ключевые теории: теория накопления мутаций и PLEIOTROPY или теория выбора оптимального решения theory (Box 2). В свете этих эволюционных теорий, мы видим, что старение рассматривается как генетическая болезнь с поздним началом, которая поражат всех нас. Они дают нам ясную, но застывшую, картину биологической функции старения. Это в основном неадаптивный эпифеномен.
Обе накопления мутаций и trade-off теории предсказывают, что внутренне присущая скорость старения должна участвоватьв ответе на уровень внешних неблагоприятных воздействий. Виды, ведущие вредный образ жизни или живущие в условиях с высокими уровнями внешних неблагоприятных воздействий от хищников или болезней, должны иметь высокую долю смертности, даже в отсутствие каких-либо внутренних процессов старения. Эта высокая доля смертности должна в свою очередь вести к эволюции более быстрго старения или за счет накопления мутаций или trade-off механизма, т.к. сила естественного отбора, которая поддерживаетвыживаемость и плодовитость снижается значительно быстрее с возрастом. Поздно действующие вредные мутации должны, слдедовательно, достигать высокой частоты при сбалансированности мутаций и отбора, в позднем периоде жизни повреждающие эффекты плеотропных мутаций должны быть менее тяжелыми по сравнению с их ранними проявлениями. Сравнительное изучение подтверждает эту ассоциацию между высокими внешними вредностями и высокой внутренней скоростью старения у социальных насекомых, птиц и млекопитающих. В заключение, видоспецифичность продолжительности жизни является продуктом варьирующей способности естественного отбора считать поступление в популяцию или поздно-действюущих вредных мутаций или плейотропных мутаций, которые обеспечивают преимущества в ранний период жизни, но вызывают старение в поздний период жизни.
Эти две эволюционные теории имеют разное значение для консервации механизмов старения на больших эволюционных расстояниях, и следовательно, для того будут ли они public, которые общи всем различным эволюционным ветвям. Будет играть роль случайность в определении какие поздно-действующие мутации появятся и достигнут соответствующих частот. Кроме того, механизмы, которые генерируют новые мутации, такие как перенос мобильных генетических элеменов, будит отличаться по своему вкладу в общую долю мутаций у разных организмов, и гены, которые готовы мутаировать будут отличаться в разных эволюционных ветвях. Напротив, повторное достижение баланса согласно теории выбора опитмального решения, так что баланс между ранней скоростью репродукции и последующей скоростью старения будет происходить за счет сходных механизмов в различных эволюционных ветвях. Следоветельно, важно оченить относительный вклад этих двух процессов в эволюцию старения.

Mutation accumulation vs trade-off

Обе теороии накопления мутаций и выбора оптимального решения для эволюции старения подверглись экстенсивной эмпирической проверке в основном на Drosophila melanogaster. <р5 class=mycl>Mutation-accumulation theory.
Согласно теории накопления мутаций, наследуемый (additive) генетический вклад в скорость гибели д. увеличиваться по величине с возрастом. Потому что мутации с поздним началом вредного действия д.б. более распространены в популяциях с более поздним старением, кога они и оказывают эффекты. Каждый индивид, следовательно, д. содержать много таких мутаций и, следовательно, передавать больше таких мутаций своему потомсту. Однако, аддитивная генетическая изменчивость в скорости гибели, как было показано, снижается с возрастом у Drosophila. Теория накопления мутаций предстказывает также, что эффектINBREEDING DEPRESSION в потомстве от инбрадных спариваний должен увеличиваться на поздних возрастах. Согласно этой теории, мутации с поздними повреждающими эффектами д.б. более распространены в популяциях, и наиболее вероятно, что они будиут становиться гомозиготными при повышении инбридинга с возрастом, при котором они осуществляют свое действие. Хотя доказательства, подтвержлдающие эту идею опубликованы, авт. этого исследования подчеркивают, что старые индивиды м.б. более чувствительны к эффектам гомозиготных повреждающих аллелей, т.к. они уже ослаблены своим возрастом, так что вопрос остается нерешенным. Эта теория предсказывает также, что новые мутации с проявлением в позднем возрасте д. вожзникать с соизмеримыми частотами. Экспреименты на Drosophila дали незначительные доказательства того, что м. появляються мутации только с поздним проявлением. Экспериментальное подтверждение роли накопления мутаций в эволюции старения, следовательно, слабы. Более того, если мутации с поздним началом проявления ответственны за старение, то следует ожидать резкое увеличение величины гибели в возрасте, при котором интенсивность селекции снижается до нуля, в особенности в пострепродуктивном возрасте. Однако, такого внезапное увеличение пострепродуктиной гибели наблююдается крайне редко в царстве животных, только когда имеет место одиночный внезапный взрыв репродукции.
Trade-off theory.
Теория trade-off/pleiotropy такж тестировалась в основном на Drosophila. В этих экспериментах, т.наз 'молодые' линии мух получали только от очень молодых взрослых особей. Они сравнивались со 'старыми' линиями, полученными только от старых особей после участия их в репродукции в течение определенного времени. Перед этим с помощью селекции продолжительность жизни 'старых' линий увеличивали, по сравнению с 'молодыми' линиями, и величина их смертности увеличивалась менее быстро с возрастом. Согласно теории более быстрое увеличение скорости смертности с возрастом у 'молодых' линий взрослых по сравнению со 'старыми, то это должно ассоциировать с более ранними благоприятными эффектами. И, в самом деле, высокая плодовитость в ранний взрослый период постоянно обнаруживалсь в 'молодых' линиях мух по сравнению со 'старыми' линиями. Более того более быстрое старение мух 'молодых' линий м.б. устранено с помощью генетической или X-ray-индуцированной стерилизации. Следовательно, это более быстрое страение является прямым следствием более высокой ранней плодовитости мух скорее, чем следствием независимых генов с поздним эффектом, которые ее вызывают (Рис. 1). Кроме того, имеет существенный временной lag период между высокой плодвитостью в ранний период жизни у 'молодых' линий и увеличением смертности , которую она взывает, это подтверждает теорию плейотропии эволюции старения. В дополнение, накопление мутаций не играет роли у более быстро стареющих 'молодых' селекционных линий; если это происходит, тогда различия в скорости старения между 'молодыми' и 'старыми' линиями не должны устраняться с помощью стерилизации.
Итак, эксперименты не подтверждают строго накопление мутаций как существенный механизм эволюции старения. Напротив, pleiotropy/trade-offs и, в частности, задержанная во времени цена репродукции, участвуют как важный общий механизм своего рода задержанного генетического эффекта, который должен вести к эволюции старения. То что накопления мутаций не происхродит, как это предсказывалось, также говорит нам о нечто более общем о природе действия генов в поздний период жизни; становится очевидным, что гены, как правило, не оказывают своего влияния в поздний период взрослой жизни. Итак, обобщения Haldane's, базирующиеся на болезни Геттингтона, скорее всего ошибочны.

Linking evolution and mechanism

Эволюционные теории старения и эмпирические тесты их указывают, что различия в скорости старения между видами животных м.б. частично обусловлена re-balancing of the trade-off между величиной репродукции во время раннего периода жизни и последующей скоростью старения в ответ на различные уровни вредных внешних воздействий. Эволюционные объяснения, однако, мало говорят нам о механизмах, которые связывают раннюю репродукцию и последующую скорость старения.
Эволюционные данные указывают на то, что ранние эффекты плеотропных мутаций, увеличивающие жизнеспособность, вызывают латентные повреждения, которые имеют время, чтобы проявиться в виде патологии и смертности. Ключом к пониманию того, как продолжительность жизни организма специфицируется, является, следовательно, понимание механизмов, которые генерируют латентные повреждения и которые предопределяют продолжительность времени между их появлением и их экспрессией в виде пождней смертности. Об этом эволюционные теории не говорят ничего.
Одним из подходов является получение генетических модификаторов скорости старения, путем генерации мутаций, увеличивающих продолжительность жизни. Это классическийFORWARD GENETICS подход является путем к пониманию детерминант старения. Долго живущие мутанты были изолированы у S. cerevisiae, C. elegans, D. melanogaster и мышей. Недавние находки у этих модельных организмов , хотя и несколько отличны, однако намекают на возможную механистическую связь между скоростью старения и репреодукции, посредством реакции обоих на изменчивость в потребелении пищи.

Insulin/IGF signalling and ageing in the worm

Самые короткоживущие из многоклеточных модельных организмов это C. elegans. У них идентифицировано несколько десятков генов, мутации которых увеличивают продолжительность жизни. Наиболее впечатляющими примерами является вовлечение генов, кодирующих элементы сигнального пути, который является сходным с тем, что отвечает на инсулин и инсулин-подобный фактор роста 1 (IGF1) у млекопитающих. Некоторые мутации на этом пути увеличивают продолжительность жизни в три и более раз по сравнению с диким типом (Рис. 2). Ниже представлены некоторые ключеваые открытия в генетике старения на C. elegans и рассматривается их значение в свете эволюционныъх теорий старения

A neuroendocrine system that modulates ageing.

Первым был идентифицирован долго живущий мутант C. elegans age-1. Этот ген кодирует часть lipid kinase enzyme (phosphatidylinositol-3 kinase), который передает сигналы от DAF-2 (dauer formation constitutive) — рецептора, который, как полагают, отвечает на инсулин-подобные лиганды — в клетку (Рис. 3a). Хотя полностью секвенированный геном C. elegans содержит только один insulin/IGF рецепторный ген, он содержит к удивлению 37 генов, которые кодирую инсулин-подобные белки. Из них INS-1 сильнее всего напоминает инсулин человека. Генетические исследования указывают на то, что и INS-1 и инсулин человека модулируют действие DAF-2, не путем его активирования, однако, а путем антогонизма ему. Пока неизвестно, действуют ли сигналы insulin/IGF у Drosophila посредством транскрипционного фактора forkhead, который гомологичен DAF-16.
Снижение передачи сигналов insulin/IGF у C. elegans также ведет к увеличению формирования dauer. Анализ C. elegans, которые содержат и нормальные и мутантные daf-2 клетки, показал, что экспрессия дикого типа daf-2 лишь в немногих нейрональных клетках м.б. достаточной для предупреждения образования личинок dauer. Итак, продукт гена daf-2 действует только в клетках, которые экспрессируют его, но также и на расстоянии. Это указывает, что существует вторичный гормональный сигнал ниже daf-2, который воспринимается клетками всех животных и который регулирует развитие и старение (Рис. 4a). Роль DAF-2 в нервной системе для регуляции старения была недавно подтверждена путем восстановления (rescue) daf-2 и age-1 мутатных фенотипов в специфических тканях. В этих экспериментах дикого типа daf-2 или age-1 экспрессировался под контролем промотора, специфического для типов клеток. Фенотип продолжительной жизни блокировался, когда передача сигналов insulin/IGF восстанавливалась в нервной системе, но не когда она восстанавливалась в мышцах или кишечнике.
За что м. отвечать insulin/IGF сигнализация? Единственная возможность присутствие пищи, выявляемое по ее вкусу и запаху. Мутантные черви с дефектами хемосенсорных нейронов, которые иннервируют AMPHIDS обнаруживают увеличение средней продолжительности жизни до 121%. Изучение компаундных мутантов показало, что это увеличение продолжительности жизни результат снижения передачи сигналов insulin/IGF. Более того, ins гены в основном экспрессируются в нейронах, включая и хемосенсорные нейроны; восприятие пищи м., следовательно, вызывать секрецию INS лигандов с хемосенсорных нейронов (Рис. 4a). Итак, если DAF-2 рецептор обладает функцией с функцией инсулинового рецептора, то это д. выглядеть как будто червь имеет свою поджелудочную железу в своем носу.
Что регулирует daf-2 ? Основной мишенью передачи сигналов посредством daf-2 являетсяdaf-16, который кодируетa forkhead транскрипционный фактор, возможно, действующий, чтобы регулировать нижестоящие гены-мишени (Рис.3a), которые, пока неидентифицированы. Но daf-16 м. регулировать и гены, которые участвуют в биосинтезе вторичных сигналов, испускаемых daf-2-экспрессирующими клетками (Рис. 4a). Одной из возможных мишеней для такого сигнала является орфановый ядерный гормональный рецептор, DAF-12. DAF-12 белок обеспечивает регуляцию формирования dauer с помощью передачи сигналов transforming growth factor (TGF)-β предопределяя продолжительность личиночного развития. Его лиганд неизвестен, но имеются указания на то, что это м.б. стероид. Однако пока не подтверждается мнение, что daf-2-регулируемый сигнал продолжительности жизни действует принципиально через daf-12 т.к., в отличие от мутаций в daf-16, daf-12 мутации не блокируют фенотипа увеличения продолжительности жизни мутантов daf-2. У некоторыхdaf-2 мутантов, daf-12 мутации частично блокируют увеличение продолжительности жизни, тогда как у других они в действительности увеличивают его.
Эти исследования показывают, что enm передачи сигналов insulin/IGF является частью центральной нейроэндокринной оси (Рис. 4a), которая регулирует развитие и старение посредством двух секреторных ступеней. Во-первых, средовые стимулы — вообще уровни приема пищи — модулируют секрецию INS лигандов. Они затем воспринимаются DAF-2 нейронов, вызывая продукцию вторичноого, глобального сигнала, возможно стероида, который воспринимается во всем организме с помощью рецепторов, таких как DAF-12. Такого типа двухступенчатая эндокринная сигнальная система с использованием полипептидного гормона, а затем стероидного обнаруживается у всех беспозвоночных и позвоночных.
Why does insulin/IGF signalling accelerate ageing?
У дикого типа C. elegans, старение ускоряется с помощью передачи сигналов insulin/IGF — по крайней мере в стандартных лабораторных условиях. Эта передача сигналов, по-видимому, действует как компонент нейроэндокринной системы, который чувствителен к внешенсредовым сигналам, возможно к уровную пищи. Однако, кажется странным, что система, которая ускоряет старение, должна быть вовлечена. Возможно она усиливат приспособленность? Эволюционная теория предсказывает, что ускорение старения скорее всего downside of a trade-off со свойством усиления приспособленности, такой как повышенная ранняя репродуктивная способность. Как и у др. организмов ограничение калорийности ограничивает и у C. elegans плодовитость и увеличивает продолжительность жизни. Предполагается, что способность отвечать на ограничения колорийности таким образом увеличивает приспособленность, помогая задерживать репродукцию вплоть до того, пока не кончится период недостаточности поступления пищи. Одна из возможностей, что передача сигналов insulin/IGF обеспечивает эффект ограничения калорийности на плодовитость и старение — это согласуется с ролью передачи сигналов инсулина у млекопитающих в обеспечении ответа на изменения в приеме пищи — и м. также модулировать выбор оптимального решения (trade-offs) между плодовитостью и продолжительностью жизни в ответ на изменения питания.

Однако, мало доказательст в пользу этой интерпретации. Если калорийное ограничение увеличивает продолжительность жизни путем уменьшения передачи сигналов insulin/IGF, то м. ожидать, что должен увеличиваться период жизни в меньшей степени у insulin/IGF-pathway мутантов, но этого не происходит, это указывает на то, что передача сигналов insulin/IGF не обеспечивает эффекты ограничения калорийности. Модель trade-offтакже является частично неправдоподобной в этом примере из-за того, что у C. elegans в отличие от Drosophila, уровень продукции яиц не оказывает видимого эффекта на продолжительность жизни. Итак, нет доказательств выбора оптимального решения между плодовитостью и старением у C. elegans. Более того, хотя некоторые daf-2 мутанты и обнаруживают снижение плодовитости гермафродитов, некоторые же мутанты имеют существенно увеличенный период жизни, но нормальную плодовитость, а фертильность среди daf-2 мутантных самцов увеличена в большинстве случаев.

Ntv не менее остается вопрос об интерпретации этих данных. Возможно, напр., что тесты на выбор оптимума между плодовитостью и продолжительностью жизни будут давать разные результаты в зависимости от уровня питания, при котором они вынашиваются. Др. возможность, что если передача сигналов insulin/IGF регулирует плодовитость и продолжительность жизни, то снижение плодовитости не вызывает увеличение продолжительности. Кроме того, если восприятие пищи регулирует продукцию INS, то было бы сюрпризом, ели бы уровень пищи не влиял на старение через insulin/IGF сигнализацию. Гонады C. elegans определенно играют роль в регуляции старения и размера тела: удаление зародышевой линии увеличивает продолжительность жизнии размер тела. Это указывает на присутствие системы, которая координирует репродукцию, продолжительность жизни и размер тела у этого организма. В конце концов, адаптивное значение модуляции старения сигналами insulin/IGF у C. elegans дело будущего.
Do mutants have increased fitness?
Обнаружение, что мутации одиночного гена, такого как daf-2, м. удваивать продолжительность первоначально было воспринято с энтузиазмом биологами-эволюционистами. Почему же такие мутации не закрепляются в популяции? Очевидно, что такие мутации должны иметь плейотропные повреждающие эффекты, которые снижают общуюю приспособленрность в природе. Показано, что insulin/IGF мутанты червей с готовностью дают dauer личинок и следовательно наносят ущерб репродукции. age-1 мутантные dauer личинки также имеют более продолжительное развитие. Итак, передача сигналов insulin/IGF регулирует оптимальный выбор между плодовитостью и продолжительностью жизни, хотя и необычным образом. Этот оптимальный выбор плюс факт, что большинство мутантов инсулиновго пути менее фертильны, чем нормальные особи, указывает на то, что эти мутации снижают среднюю жизнеспособность.
Это интересный пример антогонистической плейотропии, когда мутации затрагивающие предачу сигналов insulin/IGF оказывают отдельные эффекты на действие геноу у личинок и взрослых (Рис. 1a). Это контрастирует с типом антогонистической плейотропии, наблюдаемой у коротко живущих Drosophila с повышенной плодовитостью у молодых особей, которая вызывает вредные эффекты в позднем периоде жизни (Рис. 1b). Одной из возможностей является та, что тип позднего действия антогонистической плейоторопи (Рис. 1a) происходит, когда аллели имеют четкие плейотропные эффекты у молоди и взрослых, тода как тип латентных повреждений наблюдается тогда, когда и ранние и поздние эффекты проявляются у взрослых (Рис. 1b).

Insulin signalling and ageing in Drosophila

У C. elegans, daf-2 регулирует образование dauer личинок, которые м. жить более чем в 5 раз дольше, чем взрослые. Сначала полагали, что daf-2 мутанты взрослые м. жить дольше из-за повторной экспрессии у взрослых свойств dauer продолжительности. Если быть корректным, то это предсказывает, что такое увеличение продолжительности жизни с мутациями одиночного гена не будет происходить у видов, не имеющих длительно живущих диапаузных форм. Необходим простейший тест, чтобы опредеить играет ли роль передача сигналов insulin/IGF на старение только у нематод, получение эквивалентных мутаций у др. видов.
У Drosophila эквиваленты daf-2 (Inr, Insulin-like receptor) и age-1 (Dp110, известный также как Pi3K92E),а также chico, субстрат инсулинового рецептора плодовых мух (Рис. 3b), играют роль в предопределении размеров тела и органов. Как и у C. elegans, они возможно функционируют в нейроэндокринной системе (Рис. 4b). Поразительно, средней степени снижение Inr функции увеличивает среднюю продолжительность жизни самок на 85%, а потеря функции chico на 52%. Эти мутации кроме того делают мух карликами. Нулевые аллели Inr и Dp110 не дают жизнеспособных взрослых особей; эффект слабого аллеля Dp110 на продолжительность жизни пока неизвестен.
Имеются некоторые различия между червыми и мухами отностельно роли сигналов insulin/IGF на старение. Напр., только некоторые мутации пути insulin/IGF увеличивают продолжительность жизни у мух и в основном у самок. Напротив все daf-2 и age-1 взрослые мутанты обнаруживают увеличение продолжительности жизни, daf-2 мутантные самцы живут также дольше. Итак, хотя имеются простые взаимоотношения между продолжительностю жизни и уровнем передачи сигналов insulin/IGF у червей, у мух редукция этого пути увеличивает продолжительность жизни только в узких пределах уровней экспрессии генов или в определенных контекстах.
Why does insulin/IGF signalling accelerate ageing?
В противоположность исследованиям на C. elegans, доказательства. получаемые при изучении Drosophila дают некоторое подтверждение гипотезе, что insulin/IGF путь играет роль в модуляции выбора оптимума между плодовитостью и продолжительностью жизни в ответ на изменение питания. Как и у C. elegans, ограничение калорийности снижает плодовитость и увеличивает продолжительность жизни Drosophila. В отличие от C. elegans, имеется четкий выбор оптимума между плодовитостью и продолжительностью жизни. Однако, еще неясно, вызывает ли снижение плодовитости действительно увеличение продолжительности жизни у мух с органичением потребления калорий или эффекты ограничения калорий на продолжительность жизни связаны с влиянием снижениея передачи сигналов insulin/IGF на репродукцию? Модулирование продукции яиц уровнями питания опосредуются chico. Итак, у плодовых мух передача сигналов insulin/IGF регулируется с помощью уровня питания.Более того, и chico1 и Inr мутантные взрослые особи стерильны. Следовательно, м. повышенную продолжительность жизни chico1 самок объяснить их стерильностью? Вопрос нерешен, но доказательства пока указывают на то, что поздние стадии продукции яиц не играют существенной роли в обусловленной мутацией chico1 увеличенной продолжительности жизни. ovoD1 мутантные самки, которые стерильны в результате блокады раннего оогенеза (stage 4), живут долго. Но не так долго, как chico1 самки, следовательно, повышение продолжительности жизниchico1 мутантных самок нельзя связать с отсутствием продукции яиц после стадии 4, которая включает создание запаса (yolking) в яйцеклетках. Однако,возможно, что параллельный процесс, такой как синтез желтковых белков или более ранние эндокринологические процессы, играют рольв детерминации продолжительности жизни.
Полученные данны указывают на то, что причина, почему передача сигналов insulin/IGF укорачивает жизнь при изобилии пищи, в том, что она м. иметь плейотропные побочные вредные эффекты, увеличивая при этом до максимума репродуктивную способность.
Итак, insulin/IGF signalling модулирует скорость старения у двух очень удаленных видов животных,и, следовательно, представляет собой public скорее, чем private механизм старения. Молекулярная филогенетика указывает, чо нематоды и артроподы являются частью одного clade, Ecdysozoa (создений, которые линяют). Возможно, что роль insulin/IGF signalling в регуляции старения появилась после дивергенции предшественника ecdysozoan от предшественника позвоночных более 500 миллионов лет тому назад; в таком случае эта роль м.б. ограничена только линяющими животными. Однако установлено, что передача сигналов insulin/IGF м. играть роль и в модуляции старения и у млекопитающих.

Insulin/IGF signalling, ageing and dwarf mice

У червей и мух имеется единственный insulin/IGF рецептор, тогда как у высших животных имеется три родственных рецепора: insulin receptor (Insr),Igf1 receptor и insulin receptor-related receptor (Insrr). Имеются ли доказательства, что эти рецепторы вовлечены в регуляцию старения?
Инсулин участвует в росте клеток, гомеостазе глюдкозы и обеспечении потребления глюкозы клетками и в ее конверсии в липиды. Снижение функции Insr вызывает type II (non-insulin-dependent) diabetes, который укорачивает продолжительность жизни. Гомозиготная потеря функции Insr у людей ведет к leprechaunism, синдрому, который характеризуется низким весом при рождении, гиперинсулинизмом, умственной отсталостью и ранней гибелью. У мышей мутации с потерей функции Insr ведут к неонатальной летальности. Однако, полная потеря функции insulin/IGF рецептора также вызывает летальность и у мухи у червей, так что легкая редукция передачи сигналов инсулина м. все еще снижать скорость старения у млекопитающих.
Igf1 способствует росту, синтезу белка и жизнеспособности клеток. Циркулирующий Igf1 продуцируется в основном пеенью в ответ на гормон роста гипофиза (Рис. 4c); Igf1 продуцируется также локально. Изучение продолжительности жизни у трех линий мутантных карликовых мышей выявило снижение уровней циркулярующего Igf1 (Табл. 1). Ames и Snell карликовые мыши - результат мутаций, затрагивающих транскрипционные факторы, которые контролируют развитие гипофиза, вызывают нехватку некоторых гипофизарных грмонов. У Ames карликовых мутантов, мутация Prop1 (prophet of Pit1) обусловливает 64% и 49% увеличение средней продолжительности жизни у самок и самцовЮ соотв. Мутация гена карликовости Snell Pit1 (pituitary-specific transcription factor 1) обусловливает более чем 40% увеличение средней продолжительности жизни у обоих полов.
Имеется много потенциальных объяснений увеличения продолжительности жизни этих карликовых мышей: они дейицитны по thyroid-stimulating hormone, growth hormone и prolactin и имеют сниженную плодовитость. Однако, некоторые линии доказательств указывают на то, что снижение уровня гормона роста скорее, чем снижение тироид-стимулирующего гормона или уровня пролактина м. вызывать увеличение продолжиетельности жизни. Во-первых, избыточная продукция гормона роста у трансгенных мышей с избыточными размерами повышенные уровни в плазме Igf1 и ускорение старения. Во-вторых,показано, что некоторые мутантные мыши с дефектами, которые селективно редуцируют уровни гормона роста и Igf1 живут долго. Первые - это нокаутные по growth hormone receptor мыши. Эти мыши обнаруживают 90% снижение Igf1 в плазме и уменьшение размеров выводка от 6.6 pups в контроле до 2.7, это от того, что мыши настолько малы — меньше половины массы нормальных мышей. В др. отношениях они, по-видимому, жизнеспособны и здоровы и их средняя продолжительность жизни увелична на 38% и 55% у самок и самцов, соотв. В-третьих, известны т. наз. 'little mouse', которые имеют дефект (Ghrhrlit) в growth-hormone-releasing hormone-receptor гене и повышенную среднюю продолжительность жизни на 23% и 25% самцов и самок, соотв. Учитывая, что основным действием гормона роста является стимулирование продукции Igf1, то это указывает на участие Igf1 как модулятора старения у млекопитаюих. Однако, его роль в старении необходимо протестировать непосредственно.
Следовательно, у млекопитающих, как и у нематод и возможно насекомых, существуют мощные нейроэндокринные модуляторы старения (Рис. 4a–c), которые укорачивают продолжительность жизни у особей дикого типа. Как и у нематод и плодовых мушек привлекательным объяснением этого свойства является то, что это является обратной стороной (downside of a trade-off) выбора оптимального решения относительно других свойств, усиливающих жизнеспособность. Подходящим объяснением м.б. также ограничение калорийности, которое снижает плодовитость и увеличивает продолжительность грызунов; вобщем существенно, что жто также вызывает снижение циркулирующего инсулина и Igf1 и увеличивает чувтвительность к инсулину. Однако, недавно было установлено, что ограничение калорийности вызывает сходное увеличение продолжительности жизни и у Ames карликов и дикого типа мышей, это указывает на то, что различные механизмы вовлечены в задержку старения. Более того, в то время как ограниченные калорийно мыши неплодовиты, долго живущие нокаутные по growth hormone receptorмыши имеют почти нормальную плодовитость.

Conclusions and future directions

Цунтральной целью этой дискуссии было попытаться объяснить некоторые недавние находки классической генатики старения в терминах эволюционной теории старения. Во-первых идентифицирована эволюционно законсервированная нейроэндокринная система, которая, по-видимому, функционирует, ускоряя старение, что в эволюционных терминах является парадоксальным. Мы попытались объчснить это с помощью гипотез: что это влияние на старение является частью выбора оптимума среди жизнеспособность увеличивающих плейотропных эффектов, которые являются субъектом нейроэндокринной (insulin/IGF-путь) модуляции в ответ на изменения в питании. В случае C. elegans и Drosophila, обувь по ноге, хотя детальные механизмы работы, по-видимому, несколько отличны. Необходимо разгадать эти механизмы у двух беспозвоночных модельных организмов и опредеить являются ли они public (общими) с теми организмами вне Ecdysozoa, в частности с млекопитающими.
Arantes-Oliveira et al.недавно показали, что жизнь укорачивающие сигналы от зародышевой линии C. elegans исходят от пролиферации стволовых клеток зародышевой линии
Сайт создан в системе uCoz