СИГНАЛЬНЫЙ ПУТЬ REELIN: PАЗВИТИЕ КОРТЕКСА

I. Bar, C. L. de Rouvroit, A.M. Coffinet
The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway

J.Cell Biol. 2000 V.151. N 4 P. 879-889

Сравнительные нейроанатомические исследования показали, что кортекс у пре-амниониотических позвоночных редуцирован до перивентрикулярного нейронального слоя, но увеличение его размеров и организации наблюдается в разной степени в разных ветвях амниот, и достигает наивысшего развития у млекопитающих. Предполагается, что гены reelin сигнального пути участвуют в эволюции кортекса и что их модуляции существенны для ламинарной организации кортекса от исходных амниот к млекопитающих и в меньшей степени к современным ящерицам и улиткам.
A basic Bauplan of the cerebral cortex in stem amniotes
От родоначальных амниот очень рано отщепилась ветвь synapsids, давшая млекопитающих,вторая ветвь anapsids дала chelonians (черепах), третья ветвь diapsids дала рептилий и птиц. От diapsids отщепилась ветвь archosaurs, давшая крокодилов и птиц, ветвь lepidosaurs, давшая ящериц и улиток и ветвь Rynchocephalia, от которой единственный живущий представитель Sphenodon ( Новозеландские tuatara). Телэнцефалон амниот сохраняет основной план строения исходных амниот. Он содержит медиальный, дорсальный и латеральный кортекс, расположенный в соответсвующих секторах вокруг желудочков мозга и четвертую структуру, dorsal ventricular ridge (DVR), вентральнее желудочка. Медиальный кортекс гомлогичен гиппокамповой формации млекопитающих, тогда как дорсальный кортекс является очевидно предшественником неокортекса млекопитающих, а латеральный кортекс является гомологом пириформного кортекса или rhinencephalon млекопитающих. Мнения о ВМК расходятся.

Проводили сравнение медиальных и дорсальных кортикальных полей в разных ветвях амниот. У млекопитающих развитие кортекса начинается с появления т.наз. предпластинки, занятой постмитотическими нейронами с горизонтальной организацией

Рис.1. Раннее кортикальное развитие нормальных и reeler мышей. Клетки пролиферируют в вентрикулярной зоне (VZ). (a) На ст. Е12 появляется предпластинка (РР) в виде популяции горизонтальных нейронов, некоторые из которых секретируют reelin. (b) На Е14 образуется промежуточная зона (IZ), которую пересекают мигрирующие нейроны на пути в кортикальную пластинку (СР). СР плотно упакована радиально ориентированными клетками и делит РР на два контингента клеток: маргинальной зоны (MZ) и подпластинки (SP). Reelin секретируется некоторыми клетками в MZ, включая клетки Cajal-Retzius. На этой стадии у reeler мышей клетки СР рыхло упакованы и не имеют четкой радиальной ориентации. Кледки SP смещены в MZ. На ст. Е16 нормальная СР увеличивается в толщине в результате поступления новых нейронов из IZ. Молодые клетки проходят сквозь слой старых клеток (ICP) и образуют более поверхностные слои (UCP) ('inside to outside' градиент созревания). У reeler мышей молодые клетки СР не пересекают ранее образовавшийся слой и оседают в ICP (outside to inside градиент).


Она негомогенна и содержит, по крайней мере, три типа нейронов: клетки будущей subplate, Reelin-негативные первичные нейроны наружной маргинальной зоны (MZ), Reelin-позитивные subpial клктки MZ. Следующая стадия - конденсация кортикальной пластинки. В противополжность предпластинке она плотно заселена радиально ориентированными нейронами с типичной биполярной морфологией (внутриенние аксональные и наружные дендритные полюса). Образование кортикальной пластинки происходит в результате расщепления предпластинки, часть нейронов оказывается в подпластинке, остальные - в MZ. Толщина кортикальной пластинки увеличивается в результате миграции в нее новых нейронов. При этом старые нейроны образуют глубокий кортикальный слой, а молодые пришлые нейроны образуют поверхностные кортикальные слои.
Нарушение передачи сигналов Reelin не влияет на образование предпластинки, но она не расщепляется на субпластинку и MZ, а кортикальная пластинка оказывается плохо организованной, нейроны в ней косо ориентированы и менее плотно упакованы. Более того молодые нейроны неспособны проходить через слой старых нейронов и занимают все более глубокие уровни, в результате кортикальная пластинка развивается снаружи внутрь. Этот процесс зависит не только от Reelin. Подобное же вывернутое развитие кортикальной пластинки наблюдается у мутантных мышей по Cdk5 (cyclin-dependet kinase 5) или его кофактору р35. Два ключевых процесса, зависящие от Reelin, отсутствовали у исходных амниот, поэтому у Reelin-дефицитных (reeler) особей кортекс напоминает кортекс исходных амниот.
У амниот не-млекопитающих радиальная и ламинарная организация кортикальной пластинки более рудиментрана, наиболее зачаточна она у черепах. У ящериц и улиток и у всех squamates формирующаяся кортикальная пластинка четко выделеяется внутри ранней предпластинки в виде слоя радиально упакованных нейронов. Границы между кортикальной пластинкой и MZ, между кортикальной пластинкой и субпластинкой четко очерчены. У крокодиловых и птиц развитие этих структур промежуточно. Кортикальная пластинка маленькая, ее ламинарная и радиальная организация менее разработана, чем у ящериц и млекопитающих, но менее рудиментрана, чем у черепах. Созревание кортикальной пластинки у всех сравниваемых видов протекает снаружи кнутри независимо от уровня ее организации.
Molecular mechanisms of the Reelin signsling pathway
Reelin секретируется в ВКМ с помощью нейронов в наружной части MZ, включая клетки Cajal-Retzius

Рис.2.Сравнение экспрессии reelin мРНК. Схемы Фронтальных срезов эмбрионального кортекса (а) мышей, (б) черепах, (в) ящериц и (г) кур. Показаны reelin-позитивные зоны (овалами представлены клетки в маргинальной зоне (MZ), а темным и серым представлены области с наиболее диффузной экспрессией в кортикальной пластинке и субкортексе. У мышей кортекс с почти непрерывным subpial слоем нейронов экспрессирует чрезвычайно высокие уровни reelin. Подлежащая кортикальная пластинка (СР) reelin-негативна, но экспрессирует disabled 1 (Dab1). Кора черепах, в которой reelin-позитивные клетки диспергированы в MZ медиального кортекса (МС) и дорсального кортекса (DC) и в меньшей степени в латеральном кортексе и дорсальном вентрикулярном гребне (DVR). СР в МС и DC слабо reelin-позитивна и Dab1-позитивна. У ящериц, МС и DC которых reelin-позитивные нейроны обильны в MZ и имеется второй слой reelin экспрессии в субпластинке, тогда как кортикальная пластинка reelin-негативна, но Dab1-позитивна. Латеральный кортекс (LC) диффузно Dab1-позитивен, а егодорсальный компонент экспрессирует reelin. У кур subpial reelin-позитивные клетки обнаруживаются только в уменьшенном МС (гиппокампе) и DC )parahippocampus), тогда как СР негативна. Имеется диффузная экспрессия reelin в LC.

Для ответа нейронов кортикальной пластинки на Reelin необходимо присутствие, по крайней мере двух липопротеиновых рецепторов, называемых VLDLR (very law density lipoprotein receptor) или ApoER2 (apolipoprotein E receptor type-20 и внутриклеточного адаптера, называемого Disabled 1 (Dab1). Эти гены экспрессируются в кортикальной пластинке, а не в MZ. Reelin связывает непосредственно лиганд-связывающий домен VLDLR и ApoER2, тогда как Dap1 присоединяется к их цитоплазматичпеским хвостам и передает сигнал reelin, по-видимому, влияя на организацию цитосклета. Более того протокадхерин из семейства CVadherin-related neuronal receptor (CNR) и интегрин α1β3 также могут выступать в качестве рецепторов Reelin.
Reelin cодержат все позвоночные, но ни дрозофила, ни червь C.elegans не имеют этого гена. У позвоночных имеется два Dab гена (Dab1 и Dab2) и несколько ортологов VLDLR и ApoER2. Беспозвоночные имеют один ген Dab и несколько ортологов липопротеиновых рецепторов. Последовательности гена reelin наиболее близки к последовательностям кур, чем ящериц или млекопитающих.
Reelin and Dab1 expression patterns in developing cortex
У черепах имеются reelin-позитивные нейроны в MZ на уровне медиального и дорсального полей, слабая метка обнаруживается в кортикальной пластинке. Dab1 экспрессируется в клетках кортикальной пластнки во всех секторах. У кур кортикальная пластинка обнаруживается только в медиальном кортексе гиппокампа и в соседнем пара гиппокампном кортексе. На этом уровне обнаруживаются немногие сильно reelin-позитивные нейроны в MZ, но не в самой кортикальной пластинке. У эмбрионов крокодила обнаруживаются сходные результаты. У ящкриц в медиальном и дорсальном кортикальных полях обнаруживаются два слоя экспресирующих reelin клеток заключают между собой Dab1-позитивную, реелин-негативную кортикальную пластинку. Большие горизонтальные нейроны экспрессируют высокие уровни reelin в MZ, сравнимые с reelin-позитивными нейронами в MZ черепах, кур, крокодилов. Однако ящерицы имеют второй слой reelin-позитивных клеток в субкортексе, который отсутствует у млекопитающих, птиц, крокодилов, черепах. Более того латеральный кортекс ящериц отличается от других областей и характеризуется более сильной и дифузной экспрессией reelin. Dab1 экспрессия ограничена кортикальной пластинкой в дорсальном и медиальном кортикальных секторах, также как у черепах и мышей. Однако в латеральном кортексе экспрессия Dab1 диффузная и частично перекрывает экспрессию reelin.
Таким образом, присутствие reelin-позитивных нейронов в MZ и экспрессия Dab1 нейронами кортикальной пластинки законсервированы, это наблюдается и у стволовых амниот. У млекопитающих (synapsids) нвблюдается максимальное развитие reelin-негативной и Dab1-позитивной кортикальной пластинки, что сопровождается чрезвычайной амплификацией продукции риелина subpial клетками. Очевидно, что эволюция кортекса млекопитающих нуждается в амплификации экспрессиии риелина и повышенном количестве Reelin-продуцирующих клетоек. Дополнительные reelin-позитивные клетки могут возникать из экстракортикальнго источника и достигать кортикальной MZ путем тангенциальной миграции. Доказательства такого механизма существуют в головном мозге человека.
Сайт создан в системе uCoz