(а) пролиферации,
(б) самоподдержанию,
(в) продукции большого числа дифференцированного, функционального потомства,
(г) регенерации ткани после повреждения и
(д) пластичному использованию этих свойств.
Дочерняя клетка, вступившая на путь дифференцировки, называется "transient amplifying cell". Такие клетки делятся более часто, чем стволовые, но обладают все же ограниченным пролиферативным потенциалом и рассматриваются как инициальная ступень на пути к терминальной дифференцировке. Они дифференцирутся в пост-митотические клетки и, наконец, в терминально диференцированные клетки, неспособные к делениям.
Рис.1. Источники стволовых клеток у взрослого человека |
Характеристика стволовых клеток
- 1. Стволовые клетки слабо дифференцированы, цитоплазма их выглядит примитивной и содержит мало, если содержит вообще, продуктов дифференцировки.
- 2. Стволовые клетки обладают высокой способностью к само-возобновлению с высоким потенциалом безошибочных пролиферации и клеточных делений.
- 3. Стволовые клетки характеризуются продолжительным периодом жизни, который может быть эквивалентен периоду жизни организма.
- 4.Стволовые клетки имеют продолжительный клеточный цикл или низкую митотическую активность. Хотя стволовые клетки обладают высоким пролиферативным потенциалом при обычных условиях они обнаруживают очень низкую скорость пролиферации.
- 5. Деления внутри стволовых клеток м.б. асимметричными в отношении судьбы дочерних клеток или симметричными. При асимметричном делении одна дочерняя клетка остается как родительская и восполняет пул стволовых клеток, тогда как другая дочерняя клетка предназначается для делений и дифференцировки в соответствии с характеристиками специфической ткани. Асимметричность делений м.б. обусловлена локальными уловлиями, которые понуждают сходные дочерние клетки вести себя по-разному. Наконец, деления клеток м.б. симметричными, но самообновление занимает только половину времени.
Стволовые клетки обычно защищены. В гемопоэтической системе они хранятся в костном мозге, во всех эпителиальных тканях они находятся в базальном слое. В эпителии роговицы они находятся в базальном слое limbus.
J.M.W. Slack
Stem Cells in Epithelial Tissues
Стволовые клетки эпителиальных тканей
Стволовые клетки способны репродуцировать сами себя в течение всей жизни особи и способны давать дифференцировнные клетки. Стволовые клетки часто подвергаются облигаторным асимметрическим делениям, дающим одну стволовую дочернюю клетку и одну дочернюю клетку, предназначенную к дифференцировке. Не исключены и симметричные деления.
Commitment of Stem Cells
Стволовые клетки рассматриваются как онтогенетически детерминированные, так как способны давать дифференцированные клетки только своего определенного типа. Этот состояние закодировано комбинацией транскрипционных факторов. Исследования клеточной кинетики показали, что стволовые клетки обычно делятся медленно и большинство из них в ткани являются "transit amplifying cells", которые предопределены к дифференцировке после определенного числа клеточных делений. В результате ткань сохраняет высокий выход дифференцированныъ клеток при небольшом числе стволовых клеток. Охарктеризованы некоторые эпидермальные стволовые клетки, которые как оказалось обладают высокими уровнями определенных молекул клеточной адгезии на своей поверхности и содержат высокий уровень β-катенина. В волосяном фолликуле цитокератин 15 - маркер стволовых клеток. В тонком кишечнике формирование пролиферативных компартментов нуждается в TCF4, обычно ассоциирующим с β-катенином в ответ на сигналы Wnt.
Structural-Proliferative Units
Обычно делящиеся клетки располагаются в одном месте, а дифференцированные клетки оказываются где угодно. Например, в криптах кишечника стволовые клетки присутствуют вблизи основания крипты, transit amplifying кдетки занимают 2/3 высоты крипты, а постмитотичские дифференцированые клетки находятся в верхней части крипт и ворсинках. В других эпителиях также выявляются подобные структурные единицы (например, железы в желудке, ацинусы слюнных желез, лобулы в печени и нефроны в почках). Эти единицы обновления клеток рассматриваются как гистологически видимые "структурно-пролиферативные единицы", состоящие из одной или нескольких стволовых клеток.
Кишечные крипты спустя 1-2 недели после рождения становятся моноклональными. Это не означает, что имеется лишь один тип стволовых клеток на крипту. Клональный анализ показал, что имеется 4-5 стволовых клеток на крипту. Дрейф к моноклональности протекает очень медленно.
Multi- and Unipotency
Тонкий кишечник имеет 4 класса зрелых дифференцированных клеток. Согласно концепции мультипотентности все они продуцируются одним типом стволовх клеток. Пока доказана возможность существования бипотентных (абсорбтивные и goblet) стволовых клеток. Затем было продемонстрировано, что после сильного облучения каждый оставшийся моноклональный фокус может продуцировать, по крайней мере, три типа клеток. Однако эти условия далеки от нормальных.
Несмотря на безусловное существование некоторых клеток, обнаруживающих мультипотентное вопедение при повреждениях ткани, имеются доказательства того, что в отсутствие серьезных повреждений стволовые клетки унипотентны и продуцируют лишь один тип дифференцированных клеток. Например в печени регенерация в постнатальный период обычно осуществляется гепатоцитами, но если их деление подавлено, то она обеспечивается овальными протоковыми клетками. В поджелудочной железе восполнение клеток в эндокринном и экзокринных компартментах обеспечивается отдельно, но при аномальных условиях формирование de novo островков и ацинусов обеспечивается клетками протоков. В тонком кишечнике 80-90% долго-живущих мутантных клонов является унипотентными, дающими или абсорбтивные или гоблет клетки, тогда как только 10-20% клеток - мультипотентны.
Предполагается, что когда необходима регенерация, то должны высвобождаться локальные химические сигналы, которые и должны активировать спящие мультипотентные клетки. Так, избыточная экспрессия стабилизированой версии β-катенина в эпидермисе вызывает образование de novo волосяных фолликулов.
Metaplasia
При регенерации иногда происходят ошибки, ведущие к метаплазии. Одна или несколько стволовых клеток меняют состояние своей детерминации. Например, участки кишечного эпителия могут обнаруживаться в желудке, участки тонкого кишечника в мочевом пузыре, эндоцервикальный эпителий во влагалще или фокусы гепатоцитов в регенерирующей поджелудочной железе. Метаплазии кожи довольно нередки.
Недавние исследования метаплазий кишечника показали, что ее фокусы были поликлональными. Это говорит против соматических мутаций, а скорее в пользу эпигенетических изменений
Недавно было продемонстрировано, что генетически маркированный костный мозг вносит свой вклад в регенерацию склетных мышц и печени у высших животных.