Sedation and anesthesia mediated by distinct GABAA receptor isoforms.
J. Neurosci.V. 23, № 24. Р. 8608-8617 (2003) | |
|
|
Революционное открытие обезболивания, произошедшее 150 лет назад, имеет неоценимое значение для современной медицины. Зависимость развивается от обычных анестезирующих веществ, вызывающих потерю сознания (седативное действие) и нечувcтвительность к боли (анестезию), несмотря на ограниченные знания о механизмах, посредством которых эти вещества действуют на центральную нервную систему. Известно, что мишенями многих анестезирующих препаратов являются ионные каналы, контролирующие возбудимость нейронов. Группа, возглавляемая Wafford, показала, что анестезирующий и седативный эффекты etomidate опосредуются разными подтипами рецепторов основной тормозной нейротрансмиттерной системы.
Etomidate потенцирует действие ГАМК (гамма-аминомасляной кислоты, GABA) на GABAA рецепторы, значительно усиливая тормозную синаптическую трансмиссию. Если говорить конкретнее, то мишенями etomidate являются рецепторы, содержащие β2 и β3 субъединицы с аспарагиновым остатком в положении 265, регулирующим эту селективность. Чтобы выявить различия между действием etomidate на эти два подтипа рецепторов, авторы использовали ген-таргетированный (gene-targeting) подход для создания мышей, у которых критический аспарагиновый остаток β2 субъединиц был замещен на серин. В результате анестетик мог действовать только на β3-содержащие рецепторы.
Мутантные мыши были фенотипически нормальны и отличались от мышей дикого типа только по фармакологическим реакциям. При введении им etomidate и мутантные, и нормальные мыши утрачивали рефлексы и становились нечувствительными к боли, указывая на то, что β2 субъединицы per se не являются необходимым компонентом для индукции анестетического эффекта. Однако период, во время которого мыши дикого типа были нечувствительны к раздражителю и неспособны к восстановлению, оказался гораздо длиннее, чем эти же эффекты, но у мутантных мышей, указывая на то, что присутствие β2 субъединиц влияет на продолжительность анестезии.
Авторы использовали rotarod test (вращательный тест), чтобы показать, что мыши с отсутствием etomidate-реагирующими β2 субъединицами восстанавливают двигательную активность намного быстрее, чем мыши дикого типа после внутривенного введения etomidate. Причина более быстрого восстановления двигательной активности была выявлена после анализа паттерна ЭЭГ, которая показала, что у мышей дикого типа slow-wave сон был пролонгирован во время восстановления от анестезии, тогда как у мутантных мышей ритмы сна оказались нормальными.
Данные указывают, что β2-содержащие GABAA рецепторы опосредуют седативные свойства etomidate, а его анестетические эффекты зависят от β3 субъединиц. Эти наблюдения могут быть положены в основу для разработки эффективных анестезирующих средств, не вызывающих «hypnotic hangover» («гипнотического похмелья»), с которым многие из нас хорошо знакомы. См. также:
1. Belelli, D. The in vitro and in vivo enantioselectivity of etomidate implicates the GABAA receptor in general anaesthesia. Neuropharmacology 45, 57-71 (2003) 2.
|