REELIN AND BRAIN DEVELOPMENTFadel Tissir and Andre M. Goffinet
Nature Reviews NeuroscienceV.4, №6, р. 496-505 (2003)Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru) | |
 (Рис.1.) | Schematic view of early cortical development in mice.  (Рис.2.) | Photomicrography of the normal and reeler telencephalon at embryonic day 14.5.  (Рис.3.) | The reeler phenotype in other brain regions.  (Рис.4.) | Schema of the reelin protein.  (Рис.5.) | The partners of reelin signalling.  (Рис.6.) | Putative mechanism of action of Reelin.  (Box 2.) | Reelin and tau phosphorylation: a link with Alzheimer's disease? |
Уже больше 50 лет мутантные мыши reeler являются важной моделью при исследованиях нормального и аномального развития коры мозга и некоторых других структур ЦНС. Однако только сейчас мы начинаем понимать действие reelin - дефектного белка у мутантных мышей - на молекулярном и клеточном уровнях. В обзоре обсуждаются новейшие исследования в этой области и рассматриваются разные модели, с помощью которых объясняется действие reelin. Reeler мыши были одними из первых мутантных животных с патологией развития коры мозга. Интерес к этим мышам усилился после клонирования дефектного гена, названного reelin (Reln). Начальные этапы миграции клеток в мозге мышей reeler rпротекают нормально, но в конце миграционного пути некоторые клетки не распознают правильных мест своей локализации и у них нарушена ориентация. Наиболее тяжелые нарушения наблюдают в коре, гиппокампе и коре мозжечка. Но небольшие аномалии обнаружены и в других структурах мозга.
Reln секретируется некоторыми нейронами - клетками Кахаля-Ретциуса в кортикальной маргинальной зоне и гранулярными клетками мозжечка. Он действует через внеклеточное окружение на соседние клетки-мишени, и передает сигналы, в соответствие с которыми строится архитектоника мозга. Прием Reln сигнала требует присутствия, по крайней мере, одного из двух рецепторов семейства рецепторных липопротеинов - липопротеинового рецептора с очень низкой плотностью (very-low-density lipoprotein receptor-VLDLR) и рецептора типа 2 аполипопротеина Е (apolipoprotein E receptor type 2 - ApoER2). Передача сигнала зависит от тирозинового фосфорилирования внутриклеточного адаптера, названного Disabled 1 (Dab1). Reln белок подразделяется на два основных фрагмента. Полномерный белок Reln никогда не определяется в мозге взрослых животных и в экстрактах мозга и тела эмбрионов. Главным полипептидами являются фрагменты amino-terminal 180 kDa и carboxy-terminal 100 kDa. Однако центральная часть Reln важна для рецепторного связывания и запуска Dab1 фосфорилирования.
Оказалось, что анализ сигнальной сети Reln затруднен, потому что он не соответствует ни одной из известных моделей. Но недавно были получены важные результаты, касающиеся взаимодействия Reln и его рецепторов, а также характеристики тирозинкиназ, участвующих в фосфорилировании Dab1.
Воздействие Reln на клетки во время радиальной миграции нейронов неясно, но предполагают, что он может действовать как стоп-сигнал для нейронов в конце их миграционного пути. Имеются данные, что он регулирует нуклеокинез - продвижению ядер в цитоплазматические бороздки (furrow), образующиеся в результате расширения ведущей части (leading edge) мигрирующих клеток
|