High-mobility group A (HMGA) белки являются не гистоновыми хроматиновыми белками, которые как хорошо известно являются активаторами транскрипции, пролиферации и туморогенными агентами. Scott Lowe с коллегами установили неожиданную новую роль для HMGA белков в качестве промоторов клеточного старения.

Старение является программой остановки роста, которая предупреждает неконтролируемую клеточную пролиферацию и которая, как полагают, противодействует образованию опухолей. Стапые клетки имеют типичный вид, в котором хроматин накапливается в ядерных телах, которые известны как ассоциированные со старением гетерохроматиновые фокусы (SAHF). Эти фокусы, как полагают, представляют репрессирующее хроматин окружение, которое предупреждает активацию генов, вызывающих пролиферацию.

Lowe с коллегами анализировали состав хроматина старых фибробластов и установили, что HMGA1 и HMGA2 ассоциируют с хроматиновыми фракциями этих клеток. Неожиданно, HMGA белки оказались наиболее многочисленны в SAHF, a эктопическая экспрессия HMGA1 или HMGA2 в делящихся фибробластах способствовала аресту клеточного цикла и накоплению SAHF-подобных фокусов. Дальнейшие исследования показали, что эти белки кооперируют с опухолевым супрессором p16INK4a и способствуют образованию SAHF и аресту пролиферации. С др. стороны, нарушение функции HMGA с помощью подхода конкурентного связывания ДНК или нокдауна HMGA1 или HMGA2 приводило к исчезновению SAHF, подтверждая, что эти белки являются интегральными структурными компонентами этих гетерохроматиновых доменов.

В нормальных клетках белки HMGA являются знаменитыми генами активаторами, которые соединяются с ДНК и создают пригодные для транскрипции условия 'open' хроматина. Так что разумно предположить, что они могут способствовать старению путем активации генов, ассоциированных со старением. Фактически, эксперименты с микромассивами показали, что в старых фибробластах белки HMGA действуют как репрессоры транскрипции, подавляя гены, связанные с пролиферацией, такие как E2F гены мишени CDC2 и cyclin A. Всё это указывает на то, что во время старения белки HMGA ограничивают транскрипцию путем хроматином обеспечиваемой репрессии.

Эти находки показывают, что функция белков HMGA модулируется и авт. подчеркивают, что эта модуляция может напоминать ту, что характерна для гистоновых белков. HMGA белки подобно гистонам становятся предметом пост-трансляционных модификаций, таких как acetylation, phosphorylation и methylation, и противоположные функции HMGA могут быть предопределены с помощью специфических паттернов таких модификаций. Это открытие, что HMGA1 и HMGA2 обладают предполагаемой ролью в супрессии опухолей, а также в онкогенезе, подчеркивает важность рассматриваемого клеточного контекста, когда анализируется роль белков и предоставляет важную информацию о сложной кухне, которая оркестрирует старение.

Когда запускается "репликативное" старение с помощью эрозии теломер, то может быть индуцирован неразличимый фенотип в "молодых" клетках за счет активации онкогенов, химиотерапевтических лекарств, оксидативного стресса и субоптимальных условий культивирования (Campisi, 2005)/ Предпринимаются попытки понять роль старения в ограничении инициируемого онкогенами туморогенеза и в усилении противоопухолевых эффектов некоторых противораковых лекарств. Некоторые гены, связанные со старением in vitro также влияют на продолжительность жизни организма in vivo, возникает возможность, что программа старения влияет на баланс между раком и старением.

Программа старения лучше всего изучена в нормальных диплоидных фибробластах человека, когда клетки подвергаются серии событий, ведущих к заметным морфологическим изменениям, экспрессии ассоциированной со старением β-галактозидазы и разнообразным изменениям генной экспрессии, включая позитивную регуляцию ингибитора INK4a циклин-зависимой киназы. Наиболее важно, что старые клетки остаются постоянно нечувствительными к митогенным сигналам, благодаря комбинированному действию р53 и p16^INK4a-Rb tumor suppressor сетей, которые часто недееспособны в раковых клетках (Ben-Porath, Weinberg, 2004). Т.о., подобно апоптозу, клеточное старение, по-видимому, использует врожденную программу, которая активно супрессирует туморогенез.

Молекулярная кухня, которая управляет клеткой в перманентном состоянии пролиферативного ареста, изучена плохо. В некоторых типах клеток старение ассоциировано с глобальными изменениями в структуре хроматина, ведущими к накоплению heterochromatin protein 1 (HP1) и гистона Н3, триметилированного по лизину 9 (me-K9H3), в senescence-associated henerochromatic foci (SAHFs) и в промоторах определенных генов клеточного цикла. Важно, что изменения в организации гетерохроматина в кажущихся старыми клетках, присутствующих в предзлокачественных опухолях, а молекулы, которые необходимы для подобных изменений могут вность вклад в старение. Такие изменения могут способствовать старению путем продукции репрессирующих хроматин условий, которые предупреждают транскрипцию генов. способствующих росту, создавая тем самым чрезвычайную нечувствительность к митогенной стимуляции.

Итак, клеточное старение является стабильным состоянием пролиферативного ареста (Hayflick, 1965), которое обеспечивает барьер для злокачественной трансформации и вносит вклад в противоопухолевую активность определенных химиотерапий. Старые клетки могут накапливать ассоциированные со старением гетерохроматиновые фокусы (SAHFs), которые могут обеспечивать хроматин буфером, который предупреждает активацию генов, ассоциированных с пролиферацией, за счет воздействия митогенных транскрипционных факторов.

Неожиданно было установлено, что белки High-Mobnility Group A (HMGA), которые могут способствовать туморогенезу, накапливаются на хроматине старых фибробластов и являются существенными структурными компонентами SAHFs. HMGA белки кооперируют с p16^INK4a опухолевым супрессором, чтобы обеспечить формирование SAHFs и пролиферативный арест и стабилизировать старение путем внесения вклада в репрессию генов, ассоциированных с пролиферацией. Эти антипролиферативные активности аннулируются с помощью коэкспрессии HDM2 и CDK4 онкогенов, которые часто совместно амплифицируются с HMGA2 в раках у людей. Полученные результаты идентифицируют компонент кухни старения, который вносит вклад в формирование гетерохроматина и показывают, что HMGA белки также действуют в сетях опухолевых супрессоров.