Концы линейных хромосом защищены от репарации ДНК с помощью ряда белковых факторов, 6 из которых формируют мультибелковый комплекс dubbed Shelterin. Среди составляющих Shelterin's присутствует POT1 (protection of telomeres 1) - ДНК-связывающий белок - который взаимодействует с однонитчатым, богатым G довеском (overhang). Две группы исследователей вызывали нокаут POT1 у мышей и показали, что он необходим для интеграции теломер и геномной стабильности.

Hockemeyer et al. и Wu et al. установили, что в отличие от большинства организмов мыши обладают двумя Pot1 паралогами: Pot1a и Pot1b. В то время как Wu et al. сфокусировались на получении Pot1a нокаутных мышей, Hockemeyer et al. получили нокауты для каждого из паралогов и установили, что каждый обладает самостоятельной функцией. Эти находки оказали влияние на использование мышей в качестве модели биологии теломер людей, т.к. геном человека содержит единичный Pot1 локус.

Нокаут Pot1a приводил к эмбриональной гибели, а при нокауте Pot1b мыши оставались жизнеспособными и плодовитыми. Роль POT1 в защите теломер от ДНК репарации оценивали путем наблюдения за образованием цитологически видимых фокусов факторов, чувствительных к ДНК, в теломерах нокаутных мышей. В отсутствие обоих белков защита теломер терялась в 70-80% ядер, эта пропорция уменьшалась до 30%, когда делетировался только Pot1a, в то время как Pot1b не оказывал эффекта сам по себе (что было неожиданным с точки зрения структуры теломер у этой линии; see below). Взаимоотношение между POT1a и POT1b в репрессии ДНК повреждающего сигнала не простое из-за избыточной экспрессии POT1a или POT1b в Pot1a-/- клетках, дающей разные уровни защиты.

Hockemeyer et al. установили, что в отличие от потери Pot1a, потеря Pot1b приводит к образованию исключительно длинных G-нитевого довеска. Путем скрещивания Pot1b нокаутных мышей с теми. что лишены функциональной telomerase, авт. показали, что POT1b функционирует на теломерах независимо от telomerase. Wu et al. установили, что делеция Pot1a приводит к увеличению длины теломер.

Обе группы описали интересные фенотипы геномной интеграции, ассоциированные с делецией Pot1. Hockemeyer et al. показали, что один Pot1a может предупреждать теломерные слияния, которые Pot1b может компенсировать только частично. Потеря Pot1a ведет также к эндоредупликации. Wu et al. выявили многочисленные разрывы хромосом, слияния и фрагменты в клетках, лишенных Pot1a. Их данные указывают также, что POT1a играет важную роль в репрессии гомологичной рекомбинации на теломерах. К сожалению, мы не способны предоставить доступный альтернативный текст для этого. Контактируйте с t npg@nature.com

Интересно, что две группы описывают отличающиеся пролиферативные фенотипы для клеток. лишенных Pot1a: в то время как Hockemeyer et al. не обнаруживают видимых дефектов роста, потеря Pot1a ведет к p53-зависимому репликативному старению по данным Wu et al. В отсутствие p53, Pot1a-/- клетки обходят этот дефект роста. Эти различия необходимо примирить. Тем не менее для выяснения функции POT1 оба исследования демонстрируют, что разные компоненты Shelterin имеют самостоятельные функции в защите хромосомных концов. Установлено, что функции мышиных POT1 паралогов, по-видимому, дивергируют, Hockemeyer et al. кроме того предполагают возможность, что эволюция может плохо сказываться на решении фундаментальной проблемы биологии хромосом.