Рис.1.  |  The Caenorhabditis elegans IIS pathway.


Рис.2.  |  The IIS pathway links aging and proteotoxicity.


Рис.3.  |  Optimal-IIS-rate model


Рис.4.  |  ОбычныйAge-associated decline of counter-proteotoxic activities leads to late-onset neurodegeneration

Старение является главным фактором в развитии нейродегенеративных заболеваний человека. Различные нейродегенеративные расстройства имеют похожие паттерны проявления, несмотря на различия токсических белков, участвующих в дебюте заболевания. Обычно семейные, обусловленные мутациями нейродегенеративные расстройства, проявляются во время пятой декады жизни, тогда как при спорадических случаях симптомы не появляются ранее седьмой декады. Недавно была выявлена связь между процессом старения и агрегацией токсических белков – типичным признаком нейродегенеративных заболеваний. Iinsulin /IGF1 (Iinsulin/insulin-like growth factor 1) сигнальный путь (IIS) – регулятор продолжительности жизни, метаболизма и стресс-резистентности – является связующим звеном между нейродегенерацией и процессом старения.

Исследования на модельных животных показали, что редукция IIS предупреждает развитие токсичности, связанной с агрегацией белков. Таким образом, несмотря на то, что редукция инсулинового сигналинга может вести к диабету, она же может увеличивать продолжительность жизни и задержать начало появления токсичности, обусловленной белковой агрегацией. Оппозитными механизмами, опосредующими контр-токсический эффект редукции IIS, являются дизагрегация и активная агрегация. Такая защитная активность регулируется heat-shock factor 1 (HSF1) и IIS нижестоящим (downstream) транскрипционным фатором DAF-16 соответственно. С другой стороны, имеются данные, что инфузия IGF1 защищает грызунов от агрегации, ассоциированной с амилоидным бета белком, обусловливающим болезнь Альцгеймера. В данном обзоре подробно рассматривается этот парадокс и предлагаются схемы манипулирования insulin/IGF1 сигналингом для терапии нейродегенеративных заболеваний.