Рис.1.  |  The fate of demyelinated axons.


Рис.2.  |  MS — an inflammatory demyelinating disease with variable degrees of remyelination.


Рис.3.  |  The phases of remyelination.


Рис.4.  |  The phases of remyelination.


Рис.5.  |  A schematic representation of the dysregulation hypothesis of remyelination failure.


Рис.6.  |  Transplantation of human OPCs leads to widespread myelination of the brain in a mouse model of leukodystrophy.

Ремиелинизация центральной нервной системы является регенеративным процессом, посредством которого миелиновая оболочка восстанавливает демиелинизированные аксоны. В отличии от регенерации, встречающейся после повреждения нейрона, ремиелинизация может происходить спонтанно и быть эффективной у экспериментальных моделей и при заболеваниях человека.

Несмотря на то, что ремиелинизация может наблюдаться при рассеянном склерозе (multiple sclerosis – MS) – заболевании, при котором наблюдают демиелинизацию, она нередко отсутствует при данном расстройстве. Аксоны остаются демиелинизированными и уязвимыми для деградации. Недавние исследования показали, насколько важна миелиновая оболочка для поддержания целостности аксона, и стало ясно, насколько важна ремиелинизация как нейрозащитное средство при таких заболеваниях как MS.

Ремиелинизация опосредуется популяцией стволовых клеток взрослого организма, которые широко рассредоточены по всей центральной нервной системе и на которые обычно ссылаются как на клетки-предшественники олигодендроцитов (oligodendrocyte precursor cells – OPCs). Эти клетки реагируют на демиелинизацию активацией, пролиферацией, миграцией и, в конечном итоге, дифференцировкой в ремиелинизирующие олигодендроциты. Этот последний процесс, вероятнее всего, отсутствует при MS, в результате чего остаются очаги демиелинизации, содержащие клоны олигодендроцитов, неспособных к полной дифференцировке.

Ремиелинизация управляется сложным взаимодействием средовых сигналов и клеточных механизмов, которые запускаются воспалительной реакций в ответ на повреждение. Такая реакция играет ключевую роль в инициации ремиелинизации. Сеть сигналов, участвующих в ремиелинизации, обнаружила высокий уровень избыточности.

Теоретически, ремиелинизация может быт усилена либо стимулированием эндогенной ремиелинизации, либо трансплантацией миелинизированных клеток. Первый подход, который может иметь фармакологическую основу, особенно привлекателен для коррекции такого заболевания как MS, при котором сохраняется потенциал ремиелинизации. В этом случае предполагается антагонистическое воздействие на негативные регуляторные пути и/или усиление позитивных регуляторных путей.

Ожидается, что клеточная терапия (трансплантация), которая может быть использована для ремиелинизации, является особо привлекательной для наследственных заболеваний, сопровождающихся демиелинизацией, при которых имеется наследственный дефект в дифференцировке олигодендроцитов. Недавние исследования и контрольные эксперименты показали, что клетки человека могут быть использованы для ремиелинизации всех областей мозга у лабораторных животных.

L. K. Ferrarelli Signaling for Remyelination. Sci. Signal. 6, ec135 (2013).

Аксоны ЦНС защищены миелиновыми оболочками, продуцируемыми олигодендроцитами. Демиелинизация признак воспалительных нейропатий, таких как множественный склероз (MS). При experimental allergic encephalitis (EAE), мышиной модели MS, регионы демиелинизации и воспаления коррелируют с повышенной концентрацией sirtuin 1 (SIRT1), ядерной deacetylase. Используя индуцибельных и избирательных SIRT1-нокаутных мышей (NestinCreER;Sirt1lox/lox), Rafalski et al. установили, что инактивация SIRT1 в нервных стволовых клетках (NSCs) взрослых вызывает экспансию oligodendrocyte progenitor cells (OPCs). По сравнению с аналогами дикого типа striatum и septum у NestinCreER;Sirt1lox/lox мышей содержит значительно больший процент клеток, позитивных по маркерным белкам для OPC и олигодендроцитов in vivo. Первичные NestinCreER;Sirt1lox/lox NSCs и нейральные предшественники, культивируемые в среде для дифференцировки, имеют множество клеток, позитивных по этим маркерам для OPC и олигодендроцитов, а также клетки, позитивные по OPC-специфическому маркеру O4 и MBP (myelin basic protein), маркеру зрелых миелинизирующихся олигодендроцитов. Обработка дикого типа культивируемых NSCs с помощью каталитического ингибитора SIRT1 в условиях, поддерживающих дифференцировку, также увеличивала процент O4-позитивных клеток. Напротив, количество клеток, позитивных по маркерам нейронов и астроцитов, не увеличивалось, указывая тем самым, что инактивация SIRT1 может избирательно способствовать экспансии OPC. Геномные микромассивы NSCs от NestinCreER;Sirt1lox/lox мышей показали, что инактивация SIRT1 увеличивает экспрессию генов, которые кодируют белки, участвующие в передаче сигналов ростовых факторов, и в клеточном метаболизме, в частности PDGFR? (platelet-derived growth factor receptor ?). Анализ иммунопреципитации хроматина показал повышенное ацетилирование гистона H3 по Lys9, в SIRT1 мишени, в промоторе Pdgfr? NSC и нейральных предшественников, культивируемых от NestinCreER;Sirt1lox/lox мышей. Нижестоящие киназы p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) и Akt также были активированы в NSCs, культивируемых от NestinCreER;Sirt1lox/lox мышей, а фармакологическое ингибирование любого этих путей снижало или устраняло индуцированную дифференцировкой генерацию O4-позитивных OPCs из культивируемых SIRT1-дефицитных NSCs. Напротив, ингибирование ERK1 и ERK2 MAPK пути не оказывало эффекта. Более того, , NestinCreER;Sirt1lox/lox мыши обнаруживали повышенную ремиелинизацию регионов головного мозга, в которые фокально инъецировали lysolecithin, демиелинизирующий агент и задерживали EAE-вызываемый паралич по сравнению с контролем. Итак, инактивация SIRT1 может способствовать дифференцировке олигодендроцитов и тем самым может служить мишенью для снижения проявления симптомов при болезнях демиелинизации.

V. A. Rafalski, P. P. Ho, J. O. Brett, D. Ucar, J. C. Dugas, E. A. Pollina, L. M. L. Chow, A. Ibrahim, S. J. Baker, B. A. Barres, L. Steinman, A. Brunet Expansion of oligodendrocyte progenitor cells following SIRT1 inactivation in the adult brain. Nat. Cell Biol. 15, 614–624 (2013).

Junji Yamauchi, Yuki Miyamoto, Tomohiro Torii, Shou Takashima, Kazumi Kondo, Katsumasa Kawahara, Noriko Nemoto, Jonah R. Chan, Gozoh Tsujimoto, and Akito Tanoue Phosphorylation of Cytohesin-1 by Fyn Is Required for Initiation of Myelination and the Extent of Myelination During Development(25 September 2012) Sci. Signal. 5 (243), ra69.