Impaired feedback regulation of XBP1 as a genetic risk factor for bipolar disorder.
Nature Genet. V.35. № 2. Р.171-175 (2003) | |
|
Биполярная болезнь - то же самое что и биполярное аффективное расстройство, маниакально-депрессивный синдром, маниакально-депрессивное расстройство, маниакально-депрессивный психоз, manic-depressive psychosis,MD1, bipolar affective psychosis (BPAD),autosomal Биполярная болезнь - широко распространенное депрессивное состояние (1-2%), характеризующееся эпизодами дисфории, ассоциированными с соматическими симптомами. Может иметь маниакально-депрессивное (биполярное) или исключительно депрессивное (униполярное) течение. На роль генетических факторов в этиологии указывают конкордантность у моно- и дизиготных близнецов (57% и 14% соотв.) и корреляции между усыновленными лицами и их биологическими родителями. Характерными признаками являются эпизоды мании (bipolar I, BPI) или гипомании (bipolar II, BPII), чередующиеся с периодами депрессии. Без лечения уровень суицидов составляет около 20%. См. на : XBP1 (X-box binding protein 1) – this gene encodes a transcription factor that regulates MHC class II genes by binding to a promoter element referred to as an X box. The protein contains two domains commonly found in transcription factors that confer DNA binding and dimerization capability. This gene product was also separately identified as a cellular transcription factor that binds to an enhancer in the promoter of the T cell leukemia virus type 1 promoter. It may increase expression of viral proteins by acting as the DNA binding partner of a viral transactivator. There is also a recent finding that the same agents that cause an ER stress response, the unfolded protein response, also increase transcription of this gene. This increase in transcription requires an ER stress response consensus binding element in the promoter. Adding to the list of functional possibilities is a recent report from studies of knockout mice showing that this gene is essential for hepatocyte growth. A pseudogene has been identified and localized to chromosome 5.
 (Рис.1.) | The effects of the endoplasmic reticulum environment on folding equilibria (Рис.1, 2 и Box из статьи Ellgaard and Helenius, 2003)  (Рис.2.) | The calnexin/calreticulin cycle  (Box.1.) | Secretory-pathway organelles that are involved in quality control |
Причины биполярной болезни (bipolar disorder) – серьезного заболевания головного мозга, характеризующегося резкими переменами настроения, – неясны, хотя семейный, близнецовый и генетический анализ показали, что генетические факторы играют важную роль в его развитии. Kakiuchi с соавт. идентифицировали ген XBP1 (X-box binding protein 1), который рассматривается как главный в стрессовой реакции эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum – ER). Предполагают, что он вносит определенный вклад в генетический фактор риска при этом заболевании.
Степень конкордантности биполярной болезни у монозиготных близнецов значительно выше, чем у дизиготных близнецов, но некоторые монозиготные близнецы дискордантны, т.е. поражен только один сибс из пары. Биологические основы дискордантности между монозиготными близнецами поняты недостаточно, хотя некоторые механизмы описаны.
Авторы выполнили DNA microarray анализ лимфобластоидных клеток (имеющих измененные системы сигнальной трансдукции у больных с биполярной болезнью), у двух пар монозиготных дискордантных близнецов. Найдено, что XBP1 и HSPA5 (heat shock 70kDa protein 5 (glucose-regulated protein, 78kDa)) были downregulated у пораженных близнецов. Известно, что генная экспрессия HSPA5 индуцируется стабилизатором настроения вальпроатом (valproate) и регулируется XBP1. Авторы показали, что одно-нуклеотидный полиморфизм (-116С---G) в промоторной области XBP1, поражающей предполагаемый сайт связывания XBP1, чаще встречается у японских больных с биполярной болезнью (odds ratio = 4.6), чем у здоровых доноров, и он передавался (overtransmitted ) от родителей пораженному потомству при исследованиях коллекции образцов (trio samples of the NIMH Bipolar Disorder Genetics Initiative) от людей смешанного этноса, главным образом европейского происхождения.
Из-за того, что XBP1 связывание устраняет аллельный риск, авторы резонно предположили, что -116С---G полиморфизм может изменять позитивную feedback активность XBP1. Они нашли, что XPB1-зависимая транскрипционная активность -116G аллеля была значительно ниже, чем она же, но -116С аллеля. Кроме того, в клетках с G аллелем индукция XBP1 экспрессии в ответ на ER стресс была снижена.
Поэтому -116 С---G полиморфизм в XBP1 вероятно вызывает дефект в положительной системе обратной связи и увеличивает риск развития биполярной болезни. Но действительно ли вальпроат и стабилизаторы настроения нарушают этот обратный цикл (feedback loop)? Авторы нашли, что вальпроат, но не литий или карбамазепин (carbamazepine), может устранять нарушенную ER стрессовую реакцию, индуцируя ATF6 (activating transcription factor 6, an endoplasmic reticulum (ER) stress-regulated transmembrane transcription factor that activates the transcription of ER molecules), – вышестоящий по отношению к XBP1 ген.
Исследование указывает на XBP1 цепочку ER стрессовой реакции в патофизиологии биполярной болезни. Тот факт, что вальпроат может реверсировать нарушение XBP1 цепи, открывает возможность лечения больных в зависимости от генетического риска развития данного состояния. Находки указывают на ATF6 как потенциальную мишень для разработки стабилизаторов настроения. Интересно то, что XBP1 экспрессировался на относительно высоком уровне в префронтальной коре человека. Дальнейшие исследования этой системы могут пролить свет на молекулярные механизмы настроения. <См.также: 1.Kato T. Molecular genetics of bipolar disorder. Neurosci.Res. V.40. P.105-113. 2001.
2.Ellgaard L. and Helnius A. Quality control in the endoplasmic reticulum. Nature Rev.Mol.Cell.Biol.V. 4. P.191-191. 2003 (см. рисунки из этой статьи)
|