Рис.1. | Telomere structure and telomerase activity.
Рис.2. | Epigenetic regulation of telomeric chromatin and implications for disease.
Рис.3. | Telomerase and telomere length in tumorigenesis.
Bix 1 | Telomerase, telomere length and ageing
Табл.1 Components of mammalian telomeres and their roles in human disease
Табл.2 Mouse models of telomerase and telomere length in human disease
| Telomere length and telomerase activity are important factors in the pathobiology of human disease. Age-related diseases and premature ageing syndromes are characterized by short telomeres, which can compromise cell viability, whereas tumour cells can prevent telomere loss by aberrantly upregulating telomerase. Altered functioning of both telomerase and telomere-interacting proteins is present in some human premature ageing syndromes and in cancer, and recent findings indicate that alterations that affect telomeres at the level of chromatin structure might also have a role in human disease. These findings have inspired a number of potential therapeutic strategies that are based on telomerase and telomeres.
Теломеры являются специализированными структурами на концах хромосом, которые состоят из тандемных повторов ДНК (из TTAGGG) и ассоцированных белков. Теломеры также связаны с массивами нуклеосом, которые содержат эпигенетические модификации, которые характерны для коституитивного гетерохроматина.
Телоеры защищают концы хромосом от репаративных и деграционных активностей. Эти функции нарушаются при укорочении области TTAGGG повторов ниже критичесой длины и при потере белков. связанных с теломерами.
Нефункциональные теломеры запускают реакцию на повреждения ДНК, которая приводит в результате к аресту клеточного цикла или апоптозу. Дисфункция теломер может также вести к слияниям хромосом конец-в-конец и может мешать репарации повреждений ДНК в не-теломерных областях, приводя в результате к гиперчувствительности к различным генотоксическим агентам.
Telomerase является клеточной обратной transcriptase, которая синтезирует de novo теломерные повторы на концах хромосом. Большинство соматических тканей лишено теломеразной актитвности т обнаруживает прогрессивное укорочение теломер, связанное с клеточными делениями.
Различные заболевания ассоциированы со старением, включая рак, а также ряд синдромов преждевременного старения, которые характеризуются крайне короткими теломерами. Укорочение теломер и отсутствие telomerase в нормальных тканях является механизмом супрессии опухолей. Напротив, опухоли аномально усиливают активность telomerase, которая удлиняет короткие теломеры и обеспечиввает непрерывный рост.
Мыши, лишенные активности telomerase стареют преждевременно и являются более резистентными к раку. Синдромы преждевременного странения у людей характеризуются короткими теломерами и воспроизводят фенотип мышей только в контексте дефицита теломеразы и коротких теломер.
Главные компоненты telomerase - telomerase reverse transcriptase (TERT) и telomerase RNA component (TERC), а также telomerase-interacting protein dyskeratosis congenita 1, dyskerin (DKC1) - оказываются мутантными при болезнях преждевременного старения у людей, dyskeratosis congenita и aplastic anaemia.
Некоторые белки, связанные с теломерами, меняются у людей при раке и синдромах преждевременного старения, которые характеризуются хромосомной нестабильностью.
Telomerase и белки, связанные с теломерами, являются новыми потенциальными мишенями для противо-раковой и anti-ageing терапии.
|