THERAPEUTIC ANTIBODIES FOR HUMAN DISEASES AT THE DAWN OF THE TWENTY-FIRST CENTURY Ole Henrik Brekke & Inger Sandlie
Nature Reviews Drug Discovery 2, 52 -62 (2003)
Nature Reviews Drug Discovery 2, 52 -62 (2003)
Antibodies are highly specific, naturally evolved molecules that recognize and eliminate pathogenic and disease antigens. The past 30 years of antibody research have hinted at the promise of new versatile therapeutic agents to fight cancer, autoimmune diseases and infection. Technology development and the testing of new generations of antibody reagents have altered our view of how they might be used for prophylactic and therapeutic purposes. The therapeutic antibodies of today are genetically engineered molecules that are designed to ensure high specificity and functionality. Some antibodies are loaded with toxic modules, whereas others are designed to function naturally, depending on the therapeutic application. In this review, we discuss various aspects of antibodies that are relevant to their use as as therapeutic agents.
(Рис.1.) | The modular structure of immunoglobulins.
(Рис.2.) | Antibody engineering.
(Рис.3.) | In vitro and in vivo human antibody techniques exemplified by phage display and transgenic mouse technologies.
(Рис.4.) | Natural immunoglobulin effector functions.
(Рис.5.) | Different formats of antibody fragment.
(Рис.1.) | The modular structure of immunoglobulins.
(Рис.2.) | Antibody engineering.
(Рис.3.) | In vitro and in vivo human antibody techniques exemplified by phage display and transgenic mouse technologies.
(Рис.4.) | Natural immunoglobulin effector functions.
(Рис.5.) | Different formats of antibody fragment.
В настоящее время около 200 антител находится на клинических испытаниях, а US Food and Drug Administration одобрила несколько антител против рака, отторжения трансплантантов, ревматоидных артритов, болезни Crohn's и для антивирусной профилактики. Т.к. преобразование новых терапевтических агентов в комерческие продукты требует примерно 10 лет, то сегодняшние одобренные антитела являются в основном мышиными, химерными или гуманизироваными (humanized) антителами, но недавно получены реагенты в клинических испытаниях являющиеся обычно полностью человеческими антителами, из которых некоторые получены из in vitro библиотек атител т трансгеных мышей.
Эффективность антител для профилактики и лечения инфекционных болезней скорее всего будет увеличена, если будет воспроизведена терапия поликлональной человеческой сывороткой — т.е., если будет использован пул высоко специфических и высокого сродства моноклаональных антител.
В терапии рака, причина использования антител - это специфмческая для раковых клеток деструкция или лишение питанимя опухолей с помощью целенаправленного воздействия на сосудистую сеть опухоли. Новые технологии по раскрутке библиотек антител на интактных клетках делают возможность изоляцию антител к новым и перспективным cancer-специфическим и cancer-ассоциированным антигенам.
Важна терапия антителами и воспалительных и аутоиммунных болезней. Получены антитела, связывающие специфические цитокины или их рецепторы с целью ингибирования вредных эффектов цитокинов. Ингибирование цитокинов, ассоциируемое с воспалением и модулированием иммунного ответа, за счет истощения иммунных клеток, как было показано, является пригодным для лечения аутоиммунных болезней.
Небольшие фрагменты антител, такие как одноцепочечные Fv и Fab фрагменты, м. совершать часть работы, обычно выполняемой интактными антителами, такой как блокада действия токсинов или взаимодействия лиганд-рецептор, или ингибирование инфекции, таких как вирусные болезни. Фрагменты антител м. переность множество различного типамолекул к их мишеням в качестве эффекторной половинки.
Антитела с двойной специфичностью обладают способностью связываться сдвумя разными антигенами и используются для поперечного связывания различных клеток и молекул. Антитела с двойной специфичностью сначала использовались для перенаправления эффекторных клеток к клеткам-мишеням.
Обязательным условием для эффективного таргетинга является то, что антитела д.б. способны проникать в ткани. Небольшие фрагменты антител лучше, чем полные антитела в этом отношении. Однако, малые фрагменты антител быстро удаляются из кровообращения и доля инъецированных антител, достигающая своих мишеней становится слишком малой, даже для бивалентных фрагментов. Следовательно, манипуляции по контролю фармакокинетики антител будут важными для успешной терапии с помощью фрагментов антител.