Cellular cardiomyoplasty
КАРДИОМИОПЛАСТИКА
Cellular cardiomyoplasty with autologous skeletal myoblasts for ischemic heart disease and heart failure Doris A Taylor Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001, 2:
Трансплантации клеток для репарации или регенерации поврежденного миокарда являются новым направлением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. несмотря на годы успешных пре-клинических исследований сомнения в использовании специфических клеток, в необходимых для репарации дозах тканей, в том как клетки будут влиять на электрическую активность миокарда и будут ли они улучшать функцию миокарда после трансплантации. Автологические скелетные миобласты, по-видимому, наиболее хорошо изучены и для репарации сердца лучше всего пригодна первая генерация клеток. Все еще кардиоциты, а недавно, и стволовые клетки, предполагаются в качестве источника для данной технологии. Их преимущества и недостатки обсуждаются. Хотя клеточная кардиомиопластика (cell transplantation for cardiac repair) сулит большие пре-клинические обещания ,ее будущее целиком зависит от проведения надежно контролируемых, рандомизированных клинических испытаний с соответствующими концовками. Использование биологически активных клеток обеспечивает как возможность для репарации ткани, так и потенциал для пока еще неясного исхода. Пионеры в этой области воинственны, как и любые первопроходцы. Но их ожидают западни, а последствия могут превзойти ожидания.	В сердце взрослого человека отсутствует достаточный пул предшественников, стволовых или резервных клеток и это делает невозможной эффективную регенерацию кардиомиоцитов после повреждения или инфаркта. Разработана 'cellular cardiomyoplasty' (CCM), для регенерации функциональных мышц после трансплантации миогенных клеток, включая кардиомиоциты плодов, аутологичные скелетные миобласты , гладкомышечные клетки, иммортализованные миобласты , сингенные скелетные миобласты, фибробласты и клетки, взятые из сердца взрослого, эмбриональные стволовые клетки И стволовые и стромальные клетки, взятые из костного мозга. Однако лишь скелетные миобласты используются в качестве первой ступеньки к репарации миокарда. Autologous skeletal myoblasts Необходимо выбрать соответствующую мышцу, размножить клетки в лаборатории и ре-инъецировать клетки в сердце пациента. Использование автологичных (от самого пациента) скелетных миобластов позволяет преодололеть ряд ограничений: нехватку донорской ткани, иммуносупрессию и этическую дилемму. Снижается вероятность возникновения опухолей после трансплантации. Имеются и ограничения, напр., необходимо достаточное время между повреждением и ре-инъекцией для подращивания клеток в лаборатории. М.б. проблемы с выживанием достаточного количества клеток в результате воспалительной реакции на повреждение. Имеются многочисленные примеры на животных, когда автологичные скелетные миобласты дифференцируются и развиваются в поперечно исчерченные клетки внутри поврежденного миокарда. Миокардиальная функция улучшалась у всех изученных видов животных, а недавно и у человека Хотя пре-клинические и первоначальные клинические данные выглядят позитивно, CCM со скелетными миобластами не подтверждены. Остается еще много нерешенных вопросов. Клетки должны быть способны выживать одами в сердце. Пока же долговременная судьба миобластов неясна. Неясно как миобласты электрически интегрируются с окружающим миокардом и не нарушает ли тесная интеграция их функции или ритмики. Дебатируется вопрос, улучшают ли миобласты сократимость или просто препятствуют дальнейшему разрушению поврежденного сердца. Нет данных о пригодности для трансплантации миобластов второй и третьей генерации. Cardiocytes and stem cells Кардиоциты кажутся идеальными на первый взгляд. Они м.б. использованы сразу. Но они неспособны к достаточной репликации, они нуждаются в большем кровоснабжении, чего в инфарктном сердце получить трудно. Наконец, если они купируюся с остальным миокардом, то должны встраиваться определенным образом. Стволовые клетки костного мозга недавно привлекли внимание как идеальная мишень для репарации сердца. Предполагается, что в нормальном миокарде стволовые клетки становятся кардиоцитами и интегрируют с тканью хозяина. Но это очень редкое событие. Инъецированные в инфарктное сердце стволовые клетки могут давать признаки рубца. Недавано было подтверждено, что клон негативных (Lin^-) c-kit^POS субпопуляций стволовых клеток м.б. получен и использован в количестве, достаточном для ре-популяции инфарктных областей миокрада кардиоцитами и васкулярных структур. Данные получены на мышах, у которых инфаркт мал. Пре-клинические данные указывают на то, что ростовые факторы, фибробласты или любые др. клетки способны ослаблять или улучшать диастолическую дисфункцию.
The Heart of the Marrow Silviu Itescu Vicki Brower Magazine HMS Beagle, Posted February 15, 2002 · Issue 120	S. Itescu начал исследовать, не могут ли стволовые клетки костного мозга прорастать в больном сердце и стимулировать в нем формирование новых сосудов и улучшать его функцию? Он полагал, чтобы помочь больному сердцу необходимо продуцировать многочисленные кровеносные сосуды скорее, чем имплантировать клетки, которые бы являлись или становились кардиомиоцитами. Itescu опубликовал исследования, показавшие, что очищенные стволовые клетки костного мозга человека , которые экспрессируют c-Kit белок м.б. размножены с помощью granulocyte stimulating factor (G-CSF), чтобы продуцировать клетки с функциональными характеристиками ангиобластов (эмбриональных сердечных клеток) . Когда эти ангиобласты были введены обратно в кровоток крыс с ишемическими повреждениями сердца, то они мигрировали непосредствено в сердце - в место повреждения - где они останавливали гибель клеток и продуцировали новые кровеносные сосуды, в результате наступало функциональное улучшение. "Новые кровеносные сосуды давали возможность развиваться новым кардиомиоцитам - сердечным мышечным клеткам - путем доставки крови и др. питательных веществ в ткань," - говорит Itescu . Этим подстегивались естественно происходящие процессы. В данной работе Itescu детализирует, какие факторы в поврежденном сердце сигнализируют, что имеет место недостаток кислорода, и привлекают стволовые клетки для лечения повреждения, какие факторы толкают собственно ангиобласты дифференцироваться правильно и какие факторы помогают создавать крупные кровеносные сосуды. На базе своих исследований Itescu полагает, что, в конечном счете, будет возможно лечить острый сердечный приступ у пациентов путем очистки и реинфузии их собстванного костного мозга, содержащего ангиобласты в течение нескольких дней после сердечной атаки. Использование собственных клеток пациента решит проблему отторжения ткани. Скорость лечения после повреждения в результате ишемии будет ключом в предупреждении дальнейших повреждений за счет кардиального ремоделирования, которое м. начаться спустя несколько дней после атаки и будет продолжаться месяцы или годы. В течение менее чем трех лет исследования Itescu's со взрослыми стволовыми клетками создали основу для первых клинических испытаний. Itescu получил существенную поддержку от нового декана мед. школы , Gerald Fischbach, нейролога National Institutes of Health, а также Лаб. медицины и хирургии, что позволило быстро продвинуться в исследованиях. При его участии, достигнутые школой успехи в деле изучения стволовых клеток теперь составляют good manufacturing practices (GMP), облегчающей обработку клеток. f Itescu надеется начать первые протокольные опыты в течение ближайших месяцев с пациентами с больным сердцем, находящихся в стабилизированном состоянии в New York-Presbyterian Hospital's. "Фаза I будет скорее всего проделана с 20 - 30 пациентами, которые имели сердечную атаку в течение года или те, которые имеют стабильную ангину и ишемические области." Испытания фазы II будут скорее всего включать пациентов, перенесших недавно инфаркт миокарда. Будет исследоваться сердечная функция и смертность в течение первых 6 месяцев до года, прогресс болезни сердца на фоне приема пациентами регулярных сердечных медикаментов - ACE ингибиторов и бета-блокаторов. "Если фаза II пройдет успешно, то нерационально буде проводить фазу III у пациентов с острой сердечной атакой" . Необходимо еще определить: сколько миллионов клеток д.б. введено пациенту. Itescu надеется, что лечение стволовыми клетками скорее будет использовано для лечения хронической кардиальной дисфункции, нескопменсированной сердечной недостаточности и закупорки коронарных артерий

Cellular cardiomyoplasty

КАРДИОМИОПЛАСТИКА

Cellular cardiomyoplasty with autologous skeletal myoblasts for ischemic heart disease and heart failure
Doris A Taylor
Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001, 2:

Трансплантации клеток для репарации или регенерации поврежденного миокарда являются новым направлением в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. несмотря на годы успешных пре-клинических исследований сомнения в использовании специфических клеток, в необходимых для репарации дозах тканей, в том как клетки будут влиять на электрическую активность миокарда и будут ли они улучшать функцию миокарда после трансплантации. Автологические скелетные миобласты, по-видимому, наиболее хорошо изучены и для репарации сердца лучше всего пригодна первая генерация клеток. Все еще кардиоциты, а недавно, и стволовые клетки, предполагаются в качестве источника для данной технологии. Их преимущества и недостатки обсуждаются. Хотя клеточная кардиомиопластика (cell transplantation for cardiac repair) сулит большие пре-клинические обещания ,ее будущее целиком зависит от проведения надежно контролируемых, рандомизированных клинических испытаний с соответствующими концовками. Использование биологически активных клеток обеспечивает как возможность для репарации ткани, так и потенциал для пока еще неясного исхода. Пионеры в этой области воинственны, как и любые первопроходцы. Но их ожидают западни, а последствия могут превзойти ожидания.

В сердце взрослого человека отсутствует достаточный пул предшественников, стволовых или резервных клеток и это делает невозможной эффективную регенерацию кардиомиоцитов после повреждения или инфаркта.

Разработана 'cellular cardiomyoplasty' (CCM), для регенерации функциональных мышц после трансплантации миогенных клеток, включая кардиомиоциты плодов, аутологичные скелетные миобласты , гладкомышечные клетки, иммортализованные миобласты , сингенные скелетные миобласты, фибробласты и клетки, взятые из сердца взрослого, эмбриональные стволовые клетки И стволовые и стромальные клетки, взятые из костного мозга. Однако лишь скелетные миобласты используются в качестве первой ступеньки к репарации миокарда.

Autologous skeletal myoblasts

Необходимо выбрать соответствующую мышцу, размножить клетки в лаборатории и ре-инъецировать клетки в сердце пациента. Использование автологичных (от самого пациента) скелетных миобластов позволяет преодололеть ряд ограничений: нехватку донорской ткани, иммуносупрессию и этическую дилемму. Снижается вероятность возникновения опухолей после трансплантации. Имеются и ограничения, напр., необходимо достаточное время между повреждением и ре-инъекцией для подращивания клеток в лаборатории. М.б. проблемы с выживанием достаточного количества клеток в результате воспалительной реакции на повреждение.

Имеются многочисленные примеры на животных, когда автологичные скелетные миобласты дифференцируются и развиваются в поперечно исчерченные клетки внутри поврежденного миокарда. Миокардиальная функция улучшалась у всех изученных видов животных, а недавно и у человека

Хотя пре-клинические и первоначальные клинические данные выглядят позитивно, CCM со скелетными миобластами не подтверждены. Остается еще много нерешенных вопросов. Клетки должны быть способны выживать одами в сердце. Пока же долговременная судьба миобластов неясна. Неясно как миобласты электрически интегрируются с окружающим миокардом и не нарушает ли тесная интеграция их функции или ритмики. Дебатируется вопрос, улучшают ли миобласты сократимость или просто препятствуют дальнейшему разрушению поврежденного сердца. Нет данных о пригодности для трансплантации миобластов второй и третьей генерации.

Cardiocytes and stem cells

Кардиоциты кажутся идеальными на первый взгляд. Они м.б. использованы сразу. Но они неспособны к достаточной репликации, они нуждаются в большем кровоснабжении, чего в инфарктном сердце получить трудно. Наконец, если они купируюся с остальным миокардом, то должны встраиваться определенным образом.

Стволовые клетки костного мозга недавно привлекли внимание как идеальная мишень для репарации сердца.

Предполагается, что в нормальном миокарде стволовые клетки становятся кардиоцитами и интегрируют с тканью хозяина. Но это очень редкое событие. Инъецированные в инфарктное сердце стволовые клетки могут давать признаки рубца.

Недавано было подтверждено, что клон негативных (Lin^-) c-kit^POS субпопуляций стволовых клеток м.б. получен и использован в количестве, достаточном для ре-популяции инфарктных областей миокрада кардиоцитами и васкулярных структур. Данные получены на мышах, у которых инфаркт мал.

Пре-клинические данные указывают на то, что ростовые факторы, фибробласты или любые др. клетки способны ослаблять или улучшать диастолическую дисфункцию.

The Heart of the Marrow Silviu Itescu
Vicki Brower
Magazine HMS Beagle, Posted February 15, 2002 · Issue 120

S. Itescu начал исследовать, не могут ли стволовые клетки костного мозга прорастать в больном сердце и стимулировать в нем формирование новых сосудов и улучшать его функцию? Он полагал, чтобы помочь больному сердцу необходимо продуцировать многочисленные кровеносные сосуды скорее, чем имплантировать клетки, которые бы являлись или становились кардиомиоцитами.

Itescu опубликовал исследования, показавшие, что очищенные стволовые клетки костного мозга человека , которые экспрессируют c-Kit белок м.б. размножены с помощью granulocyte stimulating factor (G-CSF), чтобы продуцировать клетки с функциональными характеристиками ангиобластов (эмбриональных сердечных клеток) . Когда эти ангиобласты были введены обратно в кровоток крыс с ишемическими повреждениями сердца, то они мигрировали непосредствено в сердце - в место повреждения - где они останавливали гибель клеток и продуцировали новые кровеносные сосуды, в результате наступало функциональное улучшение. "Новые кровеносные сосуды давали возможность развиваться новым кардиомиоцитам - сердечным мышечным клеткам - путем доставки крови и др. питательных веществ в ткань," - говорит Itescu . Этим подстегивались естественно происходящие процессы.

В данной работе Itescu детализирует, какие факторы в поврежденном сердце сигнализируют, что имеет место недостаток кислорода, и привлекают стволовые клетки для лечения повреждения, какие факторы толкают собственно ангиобласты дифференцироваться правильно и какие факторы помогают создавать крупные кровеносные сосуды. На базе своих исследований Itescu полагает, что, в конечном счете, будет возможно лечить острый сердечный приступ у пациентов путем очистки и реинфузии их собстванного костного мозга, содержащего ангиобласты в течение нескольких дней после сердечной атаки. Использование собственных клеток пациента решит проблему отторжения ткани. Скорость лечения после повреждения в результате ишемии будет ключом в предупреждении дальнейших повреждений за счет кардиального ремоделирования, которое м. начаться спустя несколько дней после атаки и будет продолжаться месяцы или годы.

В течение менее чем трех лет исследования Itescu's со взрослыми стволовыми клетками создали основу для первых клинических испытаний. Itescu получил существенную поддержку от нового декана мед. школы , Gerald Fischbach, нейролога National Institutes of Health, а также Лаб. медицины и хирургии, что позволило быстро продвинуться в исследованиях. При его участии, достигнутые школой успехи в деле изучения стволовых клеток теперь составляют good manufacturing practices (GMP), облегчающей обработку клеток. f

Itescu надеется начать первые протокольные опыты в течение ближайших месяцев с пациентами с больным сердцем, находящихся в стабилизированном состоянии в New York-Presbyterian Hospital's. "Фаза I будет скорее всего проделана с 20 - 30 пациентами, которые имели сердечную атаку в течение года или те, которые имеют стабильную ангину и ишемические области."

Испытания фазы II будут скорее всего включать пациентов, перенесших недавно инфаркт миокарда. Будет исследоваться сердечная функция и смертность в течение первых 6 месяцев до года, прогресс болезни сердца на фоне приема пациентами регулярных сердечных медикаментов - ACE ингибиторов и бета-блокаторов. "Если фаза II пройдет успешно, то нерационально буде проводить фазу III у пациентов с острой сердечной атакой" . Необходимо еще определить: сколько миллионов клеток д.б. введено пациенту. Itescu надеется, что лечение стволовыми клетками скорее будет использовано для лечения хронической кардиальной дисфункции, нескопменсированной сердечной недостаточности и закупорки коронарных артерий