Стволовые нервные клетки можно определить как клетки, способные к постоянному самообновлению и имеющие потенции для генерирования промежуточных и зрелых клеток как глии, так и нейронов (1). Имеются разные субпопуляции стволовых нервных клеток (СНК), ограниченные определенными стадиями развития или областями зрелого мозга и каждая из этих популяций, вероятно, имеет специфические биологические свойства (2, 3). Однако пока неясно, являются ли культивируемые клетки, полученные из нервной ткани (попадающие под определение СНК), идентичными клеточным популяциям in vivo. Кроме того, поскольку существует несколько критериев, согласно которым клетки in vitro рассматривают как стволовые, то клетки, известные как СНК в одной лаборатории могут значительно отличаться от клеток с таким же названием в другой лаборатории. В данном обзоре авторы придерживаются мнения, что клетки, которые называют СНК, должны иметь общие признаки, дающие возможность генерализации. Однако авторы добавили пояснение – все утверждения, сделанные для одних клеточных линий СНК или препаратов, не могут быть распространены на все популяци (см.3-6, обзоры 2,7,8).

Хоминг СНК и доставка лекарств

Миграционные способности эндогенных и экзогенных СНК хорошо известны и в течение многих лет полагали, что это свойство, наряду со способностью клеток к дифференцировке, может быть использовано для замещения нейронов при нейродегенеративных расстройствах. В 2000 г. впервые было показано, как эти клетки можно использовать по иному – т.е. не для клеточного замещения, а для доставки терапевтических веществ в особые зоны мозга (9-11). В этих работах было показано, что СНК, трансплантированные в опухоль мозга животных, были обнаружены вблизи метастазирующих опухолевых клеток, причем достаточно далеко от участков их трансплантации (9 -11) (РИС. 1 и 2). Эти наблюдения подтвердили, что СНК, сконструированные для химиотерапии, могут быть использованы для отыскания и разрушения опухоли. Это стало открытием, позволяющим использовать СНК в качестве терапевтического средства. Более того, такая способность СНК позволяет решить один из наиболее трудноразрешимых вопросов в области генотерапии – как доставить «терапевтические» гены в пораженную ткань?

Обнаруженные свойства СНК позволяют использовать их в качестве терапевтических «доставщиков» и при заболеваниях ЦНС. В отличие от фибробластов, которые могут использоваться в качестве подходящих носителей к другим органам, СНК имеют потенции для интегрирования в мозг без нарушения его нормальных функций. Например, СНК могут дифференцироваться в глию или нейроны, но маловероятно, что они будут дифференцироваться в соединительную ткань. Кроме того, СНК могут размножаться достаточно длительный период времени и, следовательно, могут быть доступными для генетических манипуляций. Поскольку СНК могут распространяться по всему мозгу после трансплантации, использование этих клеток для прицельной доставки может быть предпочтительным при множественных стереотаксических инъекциях для доставки молекул, необходимых для всего мозга – таких, например, как ферменты при лизосомных болезнях накопления (12). Другой привлекательной чертой СНК является их тропное поведение по отношению к новообразованиям. Это свойство может быть использовано для таргетирования небольших метастазов в мозге и/или инфильтрирующих злокачественных саттелитов после резекции основной опухоли.

Патотропизм стволовых нервных клеток

Оказалось, что СНК (как эндогенные, так и трасплантированные) «притягиваются» к самым разным экспериментально-поврежденным участкам мозга –опухолям или зонам нейродегенерации. Например, СНК обладают тропизмом к глиомам и двигательным нейронам дегенерирующего спинного мозга у трансгенных мышиных моделей бокового амиотрофического склероза (amyotrophic lateral sclerosis – ALS) (11, 13, 14, ТАБЛ.1). Опухолевый тропизм не ограничивается первичной опухолью мозга, а наблюдается и на периферии (15).

Судьба СНК при повреждениях мозга пока понята плохо, поскольку в большинстве доклинических исследований используются лишь суррогатные маркеры (например, снижение «груза» опухоли или время выживаемости после лечения) (9, 16). При определенных патологиях – таких как инсульт, трансплантируемые клетки формируют астроциты и нейроны (17). Судьба глии может быть далека от идеальной, но было бы предпочтительней, если бы глия дифференцировалась по нейрональному пути, что может способствовать восстановлению поврежденных нейронных сетей.

Нормальное продвижение СНК и их миграция in vivo контролируются изначально микроокружением в области мозга, являющейся «убежищем» этих стволовых клеток. Микросреда, окружающая СНК, заселяется астроглией, микроглией и эндотелиальными клетками, являющимися важными регуляторами генерирования, миграции и дифференцировки стволовых клеток во время поддержания гомеостаза мозга (18-22). Разрушение этой среды, обусловленное патологией мозга, может нарушать поведение стволовых клеток, влиять на равновесие микроокружения и подвергать клетки влиянию тех факторов, с которыми они не сталкиваются в норме. Например, градиенты таких факторов как vascular endothelial growth factor (VEGF) или stromal cell-derived factor 1 (SDF1), которые происходят из отдаленных повреждений мозга, могут действовать как аттрактанты для стволовых клеток (23, 24).

Пытаясь прогнозировать поведение стволовых клеток в мозге, следует рассматривать как эндогенные стволовые клетки, так и клетки трансплантированные в мозг. Эндогенные и трансплантированные СНК часто обнаруживают реакцию сходную при патологии, но имеются и некоторые важные отличия, о которых нельзя забывать. Культивированные СНК, используемые для трансплантации, были размножены в культуре вне их ожидаемой пролиферативной способности in vivo. Поскольку условия культивирования оказывают сильное влияние на фенотип клеток, то культура может заметно изменять клеточную реакцию на их среду при реинтродуцировании клеток in vivo. Результаты недавних исследований показали, что обработка митогенным эпидермальным фактором роста (epidermal growth factor - EGF) может приводить к инвазивному и более «stem-like» фенотипу нейральных предшественников (4). Пока немного известно о рецепторах, экспрессируемых СНК in situ, и их эффектах на генетическом, эпигенетическом, транскрипционном и трансляционном уровнях, поэтому информацию об экзогенных популяциях следует принимать с большой осторожностью при интерпретации поведения экзогенных СНК (5, 6, 8).

Молекулярные основы патотропизма СНК изучены недостаточно и вполне возможно, что при разных патологиях оказывать влияние могут разные факторы. СНК экспрессируют широкий спектр рецепторов, делающих клетки способными отвечать на многие хемотаксические сигналы исходящие из поврежденного мозга (ТАБЛ.2). Экспериментальные исследования показали, что эти клетки двигаются в место повреждения и локализуются там после трансплантации (ТАБЛ.1). Некоторые факторы, ответственные за это явление, относятся к суперсемейству хемокинов (24-26) (хемотаксических хемокинов, см. ТАБЛ.2). Образование хемокинов и цитокинов является общим признаком при многих повреждениях мозга, в т.ч. при инсульте и новообразованиях. Т.е. что эти факторы могут быть важны в опосредовании реакции стволовых клеток на патологические изменения (24-26).

Регуляция тропизма СНК

Имеющаяся в настоящее время информация предполагает существование, по крайней мере, трех важных физиологических процессов, влияющих на миграционное поведение трансплантируемых СНК: воспаление, реактивный астроцитоз и ангиогенез (РИС.3).

Воспаление. In vitro микроглия может индуцировать миграцию СНК (22, 27). Гипотеза о том, что воспалительная реакция на патологические нарушения мозга является общим знаменателем, ответственным за привлечение стволовых клеток в зоны самых разных повреждений, достаточно привлекательна. Общее мнение, основанное на исследовании рассеянного склероза, эпилепсии, липосахарид-индуцированных энцефалитов и облученного мозга, заключается в том, что воспаление мозга пагубно для мозга в целом и в особенности для нейрогенеза (28-31). Микроглия является первой линией «обороны» при патологии мозга, функционируя как система защиты и реагируя на повреждение образованием цитокинов, которые, в свою очередь, инициируют последующие ответные реакции (32). Однако активированные иммунные клетки также высвобождают нейротрофины (29, 33), которые, вероятно, защищают нейроны, а клетки микроглии или воспалительные цитокины могут модулировать мобилизацию СНК как in vitro, так и in vivo. Это предполагает, что микроглия может играть роль в инициации и координации основанных на СНК репарационных механизмов (22, 27, 29, 34).

Реактивный астроцитоз. После того как воспалительные цитокины высвобождаются микроглией в ответ на патологический процесс, следует реактивный астроцитоз, для которого характерна гиперплазия, гипертрофия и увеличение кислого фибриллярного белка глии (glial fibrillary acidic protein – GFAP) (35, 36). Инициация и механизмы такого многогранного ответа поняты пока плохо, но известно, что одним из факторов, участвующих в этом процессе, является сходство астроцитов при патологии ЦНС, типе повреждения и типе продуцируемых цитокинов (например, интерлейкина-1β - IL-1β) (35, 37). Исследования эффектов воспалительных сигналов показало, что определенные типы активированных астроцитов способствуют выживаемости нейронов, регенерации ткани и миграции стволовых клеток (38-40) (РИС.4). Например, реактивные астроциты при инсульте (stroke penumbra) секретируют SDF1 (stromal cell-derived factor 1), который частично отвечает за привлечение СНК к месту повреждения (24). Зрелые астроциты также участвуют в направлении движения лейкоцитов и в глиальном хоминге к месту повреждения (41,42) и могут возвращаться к фенотипу, напоминающему радиальную глию в развивающемся мозге, в ответ на растворимые факторы, активизируемые тканевым повреждением (43). Эти клетки могут поддерживать направленную миграцию нейральных предшественников (43). И хотя некоторые типы активации глии могут оказывать благоприятный эффект, важно отметить, что определенные реактивные астроциты могут интерферировать с нейронально-глиальным сигнализированием и препятствовать хомингу нейрональных предшественников, формируя глиальные рубцы и секретируя факторы, таки как, например, slit homologue 2 (SLIT2), фактор некроза опухоли tumour necrosis factor-α (TNFα) и гиалуроновую кислоту с высоким молекулярным весом (44, 46).

Ангиогенез. Доказательства влияния этого фактора на миграционные процессы СНК исходят из тесной взаимосвязи между морфогенезом ЦНС и эндотелиальными клетками (47, 48). Базальная пластинка, образованная эндотелиальными клетками, содержит множество компонентов важных для поддержания нейрогенетической ниши (21, 49). Следовательно, эндотелиальные клетки также могут участвовать в регуляции ответа СНК на патологические повреждения. Васкулогенез, возникающий в результате патологии мозга, может усиливать мобилизацию СНК путем продуцирования хемоаттрактантов – таких как VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF-опосредованный хоминг стволовых клеток может играть ключевую роль в развитии мозга так же, как и СНК в глиомном тропизме (23, 50, 51). Кроме того, SDF1 экспрессируется не только эндотелиальными клетками, но и астроцитами в месте повреждения, что важно для привлечения СНК (24). Поскольку оказалось, что СНК взаимодействуют с активированными патологией эндотелиальными клетками, а их слипание и трансмиграция имеют сходство с лейкоцитами (52,53), то, возможно, что они могут быть доставлены и через кровяной поток. Недавние исследование показали, что СНК, инъецированные в кровяное русло мышей (модели рассеянного склероза), заняли атипичную нишу вокруг кровеносных сосудов, где они оставались в недифференцированном состоянии и подавляли воспалительный процесс (53,54), что свидетельствуют в пользу такого предположения.

Выбор транспорта для доставки

Существует большое разнообразие линий СНК, однако не все они годятся для терапии. Идеальная система доставки предполагает стабильность ткани, культуры и способность длительной, преимущественно регулируемой, экспрессии терапевтических молекул. Клетки должны иметь предсказуемый и соответствующий паттерн дифференцировки в культуре и после трансплантации, а также хорошую выживаемость in vivo без образования опухолей. Для эффективной терапии отобранные СНК должны отвечать на хемотаксические сигналы, продуцируемые определенным типом патологии. В идеале желательно иметь средства относительно легкой доставки СНК, например, через кровяное русло.

Должны ли быть линии клеток иммортализованными? Исторически сложилось так, что неопухолевые клетки должны быть иммортализованы. Иммортализованные клетки обычно имеют интродуцированный онкоген, позволяющий клеткам размножаться длительное время и не подвергаться старению. Идентификация ростовых факторов, усиливающих продолжительность жизни культуры неиммортализованных СНК, сделала иммортализацию не столь необходимой. Использование же иммортализованных клеток вызывает некоторое беспокойство, особенно в клинических исследованиях. Иммортализованные СНК имеют характеристики, нетипичные для большинства популяций СНК – это необычно высокая миграционная способность клеток in vivo (55,56) и высокая степень мультипотентности, способная увеличить вероятность образования опухоли из-за быстрого роста стволовых клеток (57,58).

Однако бывают случаи, когда онкогенная иммортализация становится положительным фактором. Забота о безопасности может уменьшить терапевтическую ценность инвазивности и миграционной способности иммортализованных СНК. На практике иммортализация способствует размножению клеток с определенными почти идентичными свойствами. Поэтому могут быть получены клональные популяции с заданными свойствами. Более того, было показано, что если иммортализованные клетки относительно не злокачественны, то намного легче контролировать их качество, чем качество исходных клеточных препаратов для использования в клинических испытаниях, т.к. эти клеточные линии могут быть подвергнуты тщательному анализу

Первичные клетки для трансплантации. Вероятно, идеальным типом клеток для трансплантации были бы клетки идентичные (насколько это возможно) эндогенными СНК. Однако существуют некоторые ограничения для использования первичных (исходных) клеток. В отличие от гематопоэтических стволовых клеток костного мозга, маловероятно, что единственная СНК или небольшая группа этих клеток достаточны для регенерации поврежденной мозговой ткани. Именно поэтому необходимо размножение клеток в культуре для получения их достаточного объема. Число СНК, достаточных для трансплантации, должно определяться эмпирически для каждого заболевания.

Культура клеток in vitro имеет свои собственные проблемы. Используется множество линий СНК и препаратов, и каждая из них была получена в разных условиях и из разных источников и поддерживается в разных условиях культивирования. Если СНК использовать в клинических целях, то исследователи должны согласовать вопрос об условиях культивирования СНК и выработать определенные критерии для этих клеток.

Безопасны ли стволовые эмбриональные клетки человека? Эмбриональные стволовые клетки человека (embryonic stem – ES) имеют несколько явных преимуществ по сравнению с другими типами стволовых клеток при терапии. ES клетки – это клеточные линии, происходящие от 30-50 клеток внутренней клеточной массы эмбриона на стадии бластоцисты. В отличие от СНК, дифференцировка ES клеток не ограничивается элементами нервной системы. ES клетки также иммортализованы и не подвержены старению после длительного периода культивирования. И что важно – усилия, направленные на изучение характеристик ES клеток во многих лабораториях привели к тому, что ученые могут начинать работу с одними и теми же хорошо изученными и охарактеризованными клеточными популяциями. Это устраняет проблемы, связанные с воспроизводимостью и контролем качества ES клеток, что является проблемой при использовании других стволовых клеток. ES человека могут быть направлены на дифференцировку и по нейрональному типу (59), а также изолированы на стадии, когда они напоминают соматические СНК. Однако и в случае использования ES клеток в терапевтических целях не удается избежать некоторых проблем. Во-первых, следует иметь в виду, что поскольку клетки не имеют «опыта» в отношении ориентиров во время развития, они могут не формировать определенный клеточный фенотип, а это может привести к непредсказуемым результатам in vivo (56). В настоящее время крайне мало данных о миграционных способностях нейрональных ES клеток человека в сравнении с СНК. Более того, популяции ES-производных трансплантированных клеток не должны иметь канцерогенных клеток, что характерно для недифференцированных популяций. Важно также иметь в виду, что при использовании ES клеток иногда возникают этические проблемы, связанные с получением этих клеток из эмбриона человека.

Как решить проблему? Решение по использованию тех или иных клеточных препаратов должно базироваться на главном принципе медицины – «не навреди». В настоящее время широко распространено мнение, что первичные и ES-полученные клетки являются наиболее подходящими терапевтическими системами для лечения патологии мозга. Однако пока нет доказательств о безопасном использовании любых типов клеток. В связи с этим необходимы всесторонние исследовании, при которых бы сравнивались разные клеточные популяции в одних и тех же доклинических испытаниях (3). Новые подходы, в т.ч. современные методы наблюдения за клетками, будут важны для решения данной проблемы (60, 61).

Генотерапия, основанная на использовании СНК

Полагают, что в нервной системе замещение нейронов является основной целью генотерапии. Однако клетки, включая стволовые, уже были использованы как инструмент для доставки генов и «спасения» нейронов, а не их замещения. В целом генотерапия рациональна, когда болезнь, вызванная отсутствием критического белка, может быть вылечена посредством восстановления этого белка с использованием соотвсетвстующих экспрессирующих этот ген векторов. Эта идея впервые была предложена для лечения лизосомных болезней накопления (62). Теоретически, направленная терапевтическая экспрессия замещенного гена в- или вблизи пораженной области должна восстановить нарушенный метаболизм. Эта концепция и легла в основу генотерапевтического лечения заболеваний. Например, генотерапия для болезни Альцгеймера включает таргетированную экспрессию холин ацетилтрансферазы для компенсации ацетилхолина (63). Как стволовые клетки будут использоваться для генотерапии, зависит от природы заболевания или повреждения, требующего лечения.

СНК могут быть трансдуцированы in vitro и in vivo (12, 64). В настоящее время наиболее эффективным и популярным путем интродукции генов в СНК является использование лентивирусных (lentiviral) векторов. Главной проблемой при этом подходе является частое трансгенное умолчание (frequent transgene silencing) in situ и активизация близлежащих онкогенов в результате интеграции трансгена, что может привести к селекции аномально растущих субклонов (58, 65, 66).

Чтобы разобраться в разных стратегиях систем доставки генов с помощью стволовых клето, авторы обсуждают шесть примеров заболеваний нервной системы, которые могут быть вылечены с помощью такой терапии.

Болезнь Паркинсона. Отсутствие дофамина в скорлупе (подкорковой структуре) мозга (вызванное дегенерацией иннервирующих нейронов в черной субстанции) играет центральную роль в патогенезе Parkinson’s disease (PD). Систематическая l-DOPA (3,4(OH)2-phenylalanine) терапия является эффективным методом лечения симптомов PD на ранних стадиях заболевания, но не устраняет продолжающуюся дегенерацию и, в конце концов, становится неэффективной. Поскольку дегенерация при этом заболевании относительно локализована, то PD стала одной из первых болезней, при которой применили клеточную терапию. Первые экспериментальные трансплантаты фетальных дофаминергических нейронов в скорлупу (putamen) были произведены еще в 1980-х годах. Оказалось, что у больных PD трансплантаты работали как дофаминовые насосы, что было похоже на систематическое введение l-DOPA. Но главным преимуществом трансплантатов было сглаживание цикла on–off симптомов, при которых у больных наступали периоды неспособности к передвижению или появлялись неконтролируемые движения (67,68). Однако наблюдали значительную вариабельность между больными, частично обусловленную несовместимостью плодной ткани, используемой для трансплантата, а также обусловленную особенностями заболевания у каждого больного. Лучшие результаты при использовании трансплантата были сравнимы с наилучшими достижениями при симптоматическом лечении с использованием l-DOPA у одних и тех же больных (68). Механизмы, посредством которых работают трансплантаты, неясны из-за малочисленности функциональных связей у многих трансплантатов. Предполагали, что трансплантированные клетки работали скорее как генотерапевтические средства для доставки дофамина, а не как клетки, замещающие нейроны. Однако эффекты фетальных трансплантатов не ограничивались их действием только как дофаминовых насосов. В некоторых случаях наблюдали образование функциональных связей, а это означает, что трансплантированные клетки могут продуцировать трофические факторы, способствующие защите оставшихся дофаминергическхе нейронов. При доклинических исследованиях проводится проверка использования генетически индуцированного образования нейротрофических факторов, таких как glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) или VEGF в тансплантатах СНК (69-71).

Болезнь Альцгеймера. Лечение этого заболевания с помощью генотерапевтических подходов более проблематично в сравнении с PD, поскольку дегенерация нейронов не ограничена локальными областями, а распространена довольно широко –в гиппокампе, коре и амигдале, она распространяется и на другие области мозга. В настоящее время стратегия клеточной и генотерапии сфокусирована на использовании клеток, способных доставить нейротрофические факторы. Полагают, что нейротрофические факторы защищают нейроны от дегенерации и реактивируют нарушенные связи при нейродегенеративных расстройствах. Первая фаза клинических испытаний с использованием фибробластов для доставки фактора роста нервов (nerve growth factor - NGF) недавно была завершена (72). Дальнейшие планы предполагают использование аденоассоциированного вируса (adenoassociated virus - AAV) для доставки NGF экспрессирующего вектора непосредственно в мозг.

Недавно авторы предположили, что способность к хомингу СНК может быть использована для непосредственной доставки терапевтических ферментов в амилоидные бляшки ((F.-J.M. and J.F.L., unpublished observations).

Боковой амиотрофический склероз. (Amyotrophic lateral sclerosis- ALS). Экспериментальные исследования показали, что сверхэкспрессия ростовых факторов - GDNF, insulin-like growth factor 1 (IGF1) или VEGF может оказывать положительный эффект на течение ALS у экспериментальных моделей (73,74). Проблема для применения такой терапии в клинике заключается в проникновении этих крупных молекул через гематоэнцефалический барьер. До сих пор вирусные векторы являются лучшими средствами увеличения продукции этих факторов in situ. Клеточная терапия может оказаться более эффективным средством доставки этих крупных белков в специфические области ЦНС, что может способствовать лучшей выживаемости нейронов (75).

Злокачественные новообразования мозга. Оказалось, что СНК привлекаются определенными опухолями мозга, что позволяет использовать эти клетки для локальной химиотерапии (РИС.2). Основной целью в доклинических исследованиях является оптимальный выбор типа стволовых клеток и использование наиболее эффективной терапевтической системы (ТАБЛ.3). До сих пор в большинстве исследований на экспериментальных моделях использовали иммортализованные стволовые cell-like клетки. Большое разнообразие терапевтических систем тестировано encompasses lytic viruses prodrug-converting enzymes, immunomodulatory cytokines, proteins with anti-angiogenic activity and cytokines with direct anti-tumoural activity (9–11,76,77).

Заболевания с нарушениями метаболизма мозга. Врожденные генетические дефекты, поражающие ЦНС, такие как лизосомные болезни накопления, являются наиболее перспективными мишенями для использования методов терапии стволовыми клетками. Применение генетически нормальных стволовых клеток позволило бы восстановить недостающую ферментативную активность во многих областях мозга (12, 78). Проводимые в настоящее время доклинические испытания нацелены как раз на этот вид генотерапии, причем при таком подходе может быть выбрано оптимальное время воздействия (например, in utero), и нужный тип стволовых клеток. Наиболее оптимальными мишеням при такой терапии являются болезни накопления (например, при дефиците галактоцереброзидазы - болезнь Краббе у человека и у мышей twitcher), часто сопровождающиеся выраженным нейровоспалительным компонентом. Значительный прогресс достигнут в предохранении самих СНК от воспалительных повреждений, что также может найти практическое применение (30,31,79).

Нейропатическая боль. Доставка клеток и генов для лечения определенных форм нейропатической боли – одно из активно развивающихся направлений исследований (ТАБЛ.3). Оказалось, что потенциальные терапевтические молекулы, такие как ростовые факторы и нейротрансмиттеры, доставленные стволовыми или другими клетками, облегчают некоторые формы хронической боли у экспериментальных животных. Неожиданно также обнаружилось, что СНК (и их производные астроциты и олигодендроциты) могут быть полезными для модулирования боли, индуцированной травмой, влияя на нейроны и возбудимость (80,81).

Начиная с первых работ по болезни Паркинсона и до изучения терапевтических возможностей стволовых клеток при болезни Альцгеймера, ученые с большим интересом и активностью проводят исследования по использованию стволовых клеток для лечения разных заболеваний нервной системы. Доставка препаратов с помощью СНК, вероятно, сможет обеспечить максимально возможное положительное терапевтическое воздействия лекарств. Однако большинство работ по терапии заболеваний стволовыми клетками все еще находится на стадии доклиничеких исследований и должны пройти нелегкий путь, прежде чем эти клетки будут использоваться в лечении заболеваний человека.

Заключение

СНК могут быть использованы для доставки «терапевтических» молекул при лечении заболеваний ЦНС. Эти клетки обладают тропизмом к патологии мозга, который очевидно опосредуется (по крайней мере, частично), хемокинами. Главной проблемой этого подхода при лечении заболеваний человека является отбор именно тех СНК, которые годны для каждого конкретного случая. Нужно знать какие гены и химические соединения могут быть доставлены с помощью СНК и какие заболевания являются наиболее подходящими мишенями для такого лечения.

Важно помнить, что в настоящее время доминирующей концепцией в этой области исследований является пригодность СНК в основном для клеточной заместительной терапии. И хотя эксперименты дают обнадеживающие результаты, конечный результат может преподнести неожиданные сюрпризы, новые открытия и новую интерпретацию полученных результатов, о которых мы сегодня даже не подозреваем.

Литература