(Рис.1.)  |  Protein domains and possible functions.


(Рис.2.)  |  Human and animal neocortical malformations.

ЛИТЕРАТУРА 1. Hinshelwood, J. Congenital Word-blindness (Lewis, London, 1917).

2. Galaburda, A.M. , Sherman, G.F. , Rosen, G.D. , Aboitiz, F. & Geschwind, N. Developmental dyslexia: four consecutive cases with cortical anomalies. Ann. Neurol. 18, 222–233 (1985).

  3. Drake, W.E. Clinical and pathological finding in a child with a developmental learning disability. J. Learn. Disabil. 1, 486–502 (1968).

4. Chang, B.S. et al. Reading impairment in the neuronal migration disorder of periventricular nodular heterotopia. Neurology 64, 799–803 (2005). 

5. de Vasconcelos Hage, S.R. et al. Specific language impairment: linguistic annd neurobiological aspects. Arq. Neuropsiquiatr. 64, 173–180 (2006).

6. Galaburda, A.M. , Menard, M.T. & Rosen, G.D. Evidence for aberrant auditory anatomy in developmental dyslexia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91, 8010–8013 (1994). 

  7. Nicolson, R. , Fawcett, A.J. & Dean, P. Dyslexia, development and the cerebellum. Trends Neurosci. 24, 515–516 (2001). 

8. Fisher, S.E. & Francks, C. Genes, cognition and dyslexia: learning to read the genome. Trends Cogn. Sci. (in the press).

9. Taipale, M. et al. A candidate gene for developmental dyslexia encodes a nuclear tetratricopeptide repeat domain protein dynamically regulated in brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100, 11553–11558 (2003).

  10. Cope, N. et al. Strong evidence that KIAA0319 on chromosome 6p is a susceptibility gene for developmental dyslexia. Am. J. Hum. Genet. 76, 581–591 (2005). 

11. Paracchini, S. et al. The chromosome 6p22 haplotype associated with dyslexia reduces the expression of KIAA0319, a novel gene involved in neuronal migration. Hum. Mol. Genet. 15, 1659–1666 (2006). 

12. Meng, H. et al. DCDC2 is associated with reading disability and modulates neuronal development in the brain. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 17053–17058 (2005). 

13. Hannula-Jouppi, K. et al. The axon guidance receptor gene ROBO1 is a candidate gene for developmental dyslexia. PLoS Genet. 1, e50 (2005). 

14. Wang, Y. et al. Dyx1c1/EKN1 plays a critical role in neuronal migration in developing neocortex. Neuroscience (in the press).

15. S.E. & Shaywitz, B.A. A definition of dyslexia. Ann. Dyslexia 53, 1–14 (2003).

16. Snowling, M.J. Dyslexia (Blackwell, Oxford, 2000).

17. Ramus, F. Development dyslexia: specific psychological deficits or general sensormotor dysfunction current opinion in neurobiology 13:212–218 (2003).

18. Wagner, R.K. & Torgesen, J.K. The nature of phonological processing and its causal role in the acquisition of reading skills. Psychol. Bull. 101, 192–212 (1987). 

  19. Stein, J. & Walsh, V. To see but not to read; the magnocellular theory of dyslexia. Trends Neurosci. 20, 147–152 (1997). 

 | 20. Valdois, S. , Bosse, M.-L. & Tainturier, M.-J. The cognitive deficits responsible for developmental dyslexia: Review of evidence for a selective visual attentional disorder. Dyslexia 10, 339–363 (2004). 

21. Eckert, M. Neuroanatomical markers for dyslexia: a review of dyslexia structural imaging studies. Neuroscientist 10, 362–371 (2004). 

22. White, S. et al. A double dissociation between sensorimotor impairments and reading disability: a comparison of autistic and dyslexic children. Cogn. Neuropsychol. 23, 748–761 (2006).

  23. Bishop, D.V.M. & Snowling, M.J. Developmental dyslexia and specific language impairment: same or different? Psychol. Bull. 130, 858–886 (2004). 

24. Hill, E.L. Non-specific nature of specific language impairment: a review of the literature with regard to concomitant motor impairments. Int. J. Lang. Commun. Disord. 36, 149–171 (2001). 

25. Butterworth, B. Developmental dyscalculia. in Handbook of Mathematical Cognition (ed. Campbell, J.I.D.) 455–467 (Psychology Press, New York, 2005).

26. Leonard, C.M. et al. Anatomical risk factors that distinguish dyslexia from SLI predict reading skill in normal children. J. Commun. Disord. 35, 501–531 (2002). 

27. Smith, S.D. , Kimberling, W.J. , Pennington, B.F. & Lubs, H.A. Specific reading disability: Identification of an inherited form through linkage analysis. Science 219, 1345–1347 (1983). 

28. Pennington, B.F. et al. Evidence for major gene transmission of developmental dyslexia. J. Am. Med. Assoc. 266, 1527–1534 (1991). 

29. Cardon, L.R. et al. Quantitative trait locus for reading disability on chromosome 6. Science 266, 276–279 (1994). 

30. Allen, K.M. , Gleeson, J.G. , Shoup, S.M. & Walsh, C.A.A. YAC contig in Xq22.3-q23, from DXS287 to DXS8088, spanning the brain-specific genes doublecortin (DCX) and PAK3. Genomics 52, 214–218 (1998). 

31. des Portes, V. et al. doublecortin is the major gene causing X-linked subcortical laminar heterotopia (SCLH). Hum. Mol. Genet. 7, 1063–1070 (1998). 

32. Deuel, T.A. et al. Genetic interactions between doublecortin and doublecortin-like kinase in neuronal migration and axon outgrowth. Neuron 49, 41–53 (2006). 

33. Koizumi, H. , Tanaka, T. & Gleeson, J.G. Doublecortin-like kinase functions with doublecortin to mediate fiber tract decussation and neuronal migration. Neuron 49, 55–66 (2006). 

34. Coquelle, F.M. et al. Common and divergent roles for members of the mouse DCX superfamily. Cell Cycle 5, 976–983 (2006). 

35. Wigg, K.G. et al. Support for EKN1 as the susceptibility locus for dyslexia on 15q21. Mol. Psychiatry 9, 1111–1121 (2004). 

36. Chapman, N.H. et al. Linkage analyses of four regions previously implicated in dyslexia: confirmation of a locus on chromosome 15q. Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 131, 67–75 (2004).

37. Marino, C. et al. A family-based association study does not support DYX1C1 on 15q21.3 as a candidate gene in developmental dyslexia. Eur. J. Hum. Genet. 13, 491–499 (2005). 

38. LoTurco, J.J. , Wang, Y. & Paramasivam, M. Neuronal migration and dyslexia susceptibility. in The Dyslexic Brain: New Pathways in Neuroscience Discovery (ed. Rosen, G.D.) 119–128 (Lawrence Erlbaum Associates, Mahwah, New Jersey, 2006).

39. Erskine, L. et al. Retinal ganglion cell axon guidance in the mouse optic chiasm: expression and function of robos and slits. J. Neurosci. 20, 4975–4982 (2000). 

40. Yuan, W. et al. The mouse SLIT family: secreted ligands for ROBO expressed in patterns that suggest a role in morphogenesis and axon guidance. Dev. Biol. 212, 290–306 (1999). 

41. Zhu, Y. , Li, H. , Zhou, L. , Wu, J.Y. & Rao, Y. Cellular and molecular guidance of GABAergic neuronal migration from an extracortical origin to the neocortex. Neuron 23, 473–485 (1999). 

42. Rutter, M. et al. Sex differences in developmental reading disability: new findings from 4 epidemiological studies. J. Am. Med. Assoc. 291, 2007–2012 (2004). 

43. Rosen, G.D. , Herman, A.E. & Galaburda, A.M. Sex differences in the effects of early neocortical injury on neuronal size distribution of the medial geniculate nucleus in the rat are mediated by perinatal gonadal steroids. Cereb. Cortex 9, 27–34 (1999). 

44. Rosen, G.D. , Burstein, D. & Galaburda, A.M. Changes in efferent and afferent connectivity in rats with cerebrocortical microgyria. J. Comp. Neurol. 418, 423–440 (2000). 

45. Denenberg, V.H. , Sherman, G.F. , Schrott, L.M. , Rosen, G.D. & Galaburda, A.M. Spatial learning, discrimination learning, paw preference and neocortical ectopias in two autoimmune strains of mice. Brain Res. 562, 98–104 (1991). 

46. Rosen, G.D. , Waters, N.S. , Galaburda, A.M. & Denenberg, V.H. Behavioral consequences of neonatal injury of the neocortex. Brain Res. 681, 177–189 (1995). 

47. Peiffer, A.M. , Friedman, J.T. , Rosen, G.D. & Fitch, R.H. Impaired gap detection in juvenile microgyric rats. Brain Res. Dev. Brain Res. 152, 93–98 (2004). 

48. Fitch, R.H. , Tallal, P. , Brown, C. , Galaburda, A.M. & Rosen, G.D. Induced microgyria and auditory temporal processing in rats: a model for language impairment? Cereb. Cortex 4, 260–270 (1994). 

49. Clark, M.G. , Rosen, G.D. , Tallal, P. & Fitch, R.H. Impaired two-tone processing at rapid rates in male rats with induced microgyria. Brain Res. 871, 94–97 (2000). 

Целью нейробиологических исследований познавательного процесса является установление связи между генами и поведением, а также связи между генетическими вариантами или мутациями и нарушениями поведения. Такие исследования начались с обнаружения генов, ассоциированных с аномалиями поведения, и они должны продолжаться до получения характеристик всех определяющих поведение этапов. Такая задача может быть решена только при совместных межлабораторных исследованиях, проводимых на разных биологических уровнях.

Врожденная дизлексия - относительно распространенная форма специфической неспособности к обучению - вносит существенный вклад в понимание генетических механизмов обучения. Сейчас уже вырисовывается связь между генетическими вариантами (или функциями генов) и сложными врожденными расстройствами поведения, хотя обнаруженная причинно-следственная связь еще во многом спекулятивна и плохо понята.

После сообщений о приобретенных нарушениях чтения из-за поражений затылочной и теменной долей мозга исследователи занялись поисками врожденных аномалий, затрагивающих те же задние участки левой полусферы с целью обнаружения возможных причин врожденной дизлексии (1). У больных дизлексией в ряде случаев при аутопсии мозга наблюдали небольшие аномалии миграции нейронов коры (2). Находки сходные с врожденными нарушениями развития мозга сообщались при некоторых случаях дизлексии и врожденных расстройствах речи. В одном из случаев при аутопсии (3) был выявлен аномальный кортикальный фолдинг (складкообразование) в париетальной доле, а число нейронов у этого больного оказалось выше в подкорковом белом веществе. Магнитно-резонансное изображение дало возможность иденитифицировать 8 случаев дизлексии с аномальной перивентрикулярной узелковой гетеротопией (4) и 13 детей с perisylvian polymicrogyria (форма аномальной миграции нейронов) и нарушениями развития речи (5).

Наиболее постоянные находки в оригинальных случаях – это наличие скоплений (гнезд) нейронов, называемых эктопиями, расположенных в слое 1, и фокальная микрогирия (аномалия развития головного мозга: сочетание малых размеров мозговых извилин со значительно увеличенным их числом), поражающая языковую область. Предполагают, что дефекты в таламусе и мозжечке (6,7) в сочетании с кортикальными изменениями объясняют фонологичесую недостаточность при дизлексии, а также слуховую дискриминацию и двигательные нарушения, встречающиеся у некоторых больных с дизлексией. Были сконструированы экспериментальные модели для исследования возможных причинно-следственных связей между аномалиями мозга и поведением. Однако причины нарушений мозга при дизлексии оставались неясными до сообщения о четырех кандидатных генах DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 и ROBO1, участвующих в миграции нейронов и других процессах развития мозга. Экспериментальные манипуляции с этими генами вели к выраженным аномалиям миграции нейронов во время развития (9-14).

Cognitive phenotype of dyslexia

Ведущими симптомами врожденной дизлексии являются тяжелые и специфические трудности овладения чтением (15). Подавляющее большинство детей с дизлексией страдают от так называемой «фонологической недостаточности», т.е. от дефицита некоторых аспектов умственного (психического) восприятия и преобразования звуковой речи (16). Доказательствами фонологического дефицита являются следующие аномалии поведения: 1) плохое фонологическое восприятие – способность осознанно обращать внимание и правильно воспринимать звуковую речь; 2) плохая вербальная кратковременная память – способность к временному сохранению образа; и 3) медленное лексическое восстановление – т.е. способность к восстановлению фонологической формы слов для речевой артикуляции (17, 18).

С дизлексией ассоциируются часто и другие симптомы – разные типы слуховой, визуальной и двигательной недостаточности. Вероятно, что чисто визуальные (но не офтальмологические) проблемы могли бы объяснить неспособность к чтению у небольшого числа детей с дизлексией, однако разные теории о визуальной дизлексии нуждаются в осмыслении (19, 20). Предполагают, что слуховая и двигательная недостаточность часто являются причиной фонологической недостаточности (7, 19, 21). Но распространенность этих форм, по крайней мере, у подростков и взрослых слишком мала, чтобы именно этими причинами объяснить фонологическую недостаточность. Кроме того, эти признаки не специфичны для дизлексии (7, 22). Можно было бы обсудить вопрос о том, что (как и при других врожденных заболеваниях) набор симптомов может меняться по мере созревания организма, причем одни симптомы могут оставаться неизменными, другие улучшаться или ухудшаться и спустя несколько лет изначальные связи между симптомами, включая причинные, могут не сохраняться. Т.о., вполне вероятно, что слуховая недостаточность в первые годы жизни (или ранее?), начинающаяся до или во время формирования фонологических структур, может вносить определенный вклад в аномалии фонологического развития. Однако такая гипотеза во многом спекулятивна в отсутствии исследований, начатых в раннем детстве и специально фокусирующихся на этом вопросе. Такие исследования были бы полезны, если бы было выполнено раннее выявление дизлексии методами генетического тестирования или с помощью анатомических маркеров с использованием современных in vivo изображений.

Дизлексия как правило сочетается со специфическими нарушениями речи (specific language impairment - SLI), развитием нарушений координации и дискалькулией (дискалькулия - трудности со счетом и математикой) (23-25). Имеется предположение (26), что аномалии серого вещества, наблюдаемые при дизлексии, частично перекрываются с аномалиями, наблюдаемыми при SLI. Возможно, что эти аномалии обусловлены одними и теми же генетическими факторами.

При дизлексии выявлены определенные нейронные корреляты. Как цитоархитектоника, так и грубые аномалии серого и белого вещества в левой perisylvian кортикальной области участвуют в фонологическом процессинге (2, 21). Аномалии в таламусе и мозжечке обеспечивают равные звуковые основы при сенсорной и двигательной недостаточности (6,7). Моделирование на животных таких аномалий мозга (см ниже) указывает, что они взаимосвязаны во время развития.

Cellular and molecular mechanisms

Семейные и близнецовые исследования уже давно подтвердили, что дизлексия обусловлена генетическими причинами. В течение последних 20 лет была установлена хромосомная локализация участков, определяющих чувствительность к дизлексии (27-29). Сообщалось, что DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 и ROBO1 являются кандидатными генами для дизлексии (8-14). Белки, кодируемые этими генами, хотя и разнообразны, но могут быть связаны функционально либо прямо, либо в силу их сходства с другими белками в путях, участвующих в миграции нейронов или росте аксонов. Процессы развития, такие как миграция нейронов и рост аксонов, имеют некоторые общие свойства и требования, включая зависимость от координированных изменений при клеточной адгезии и цитоскелетной реструктуризации. ROBO1 играет важную роль в росте аксонов и миграции нейронов, а белки семейства DCX, в частности белок DCDC2, участвуют в миграции нейронов к неокортексу и, возможно, в развитии мозолистого тела (corpus callosum). Кроме того, KIAA0319 может иметь общие свойства с белками, вовлеченными в клеточную адгезию.

DCDC2 является одним из 11 белков группы, характеризующейся наличием тандема или одного dcx домена. Первый охарактеризованный ген этого белкового семейства DCX был идентифицирован после обнаружения мутаций в гене, определяющим double cortex syndrome и лиссэнцефалию у человека (30, 31). Другой член семейства DCX - Dclk - генетически взаимодействует с Dcx у мышей, а две функционирующих копии Dcx и Dclk необходимы для роста аксонов через мозолистое тело и для миграции нейронов в кору мозга (32, 33). Dcdc2 еще не был тестирован на его возможную роль в росте аксонов через мозолистое тело. Однако было показано, что, как и в случае с Dclk и Dcx, локальная утрата функции, индуцированная с помощью RNAi Dcdc2, приводит к нарушениям нормальной миграции нейронов в кору (РИС.1). Сравнение биохимических и клеточных функций белков DCX семейства (34) показало, что DCDC2 имеет общие функциональные признаки с DCAMKL1 (известен также как DCLK) и DCX.

KIAA0319 является вторым из двух кандидатных генов, локализованных на хромосоме 6р и определяющих чувствительность к дизлексии (10, 11). Этот ген кодирует интегральный мембранный белок с крупным внеклеточным доменом, единственным трансмембранным доменом и небольшим внутриклеточным С-terminus. Один белок - polycystin 1 – со сходным внеклеточным доменом участвует в адгезии между почечными клетками. Роль KIAA0319 или его гомолога у грызунов в клеточной адгезии еще не установлена. Однако фенотип при RNAi исследованиях во время развития мозга указывает на роль KIAA0319 в миграции нейронов, осуществляемую, вероятно, через изменения взаимосвязи между мигрирующими нейронами и радиальной глией (11). Изменения связей между радиальной глией и мигрирующими нейронами после вмешательства мышиного гомолога Kiaa0319 (названного D130043K22Rik) вероятно связано с изменениями адгезии между мигрирующими нейронами и волокнами радиальной глии.

ROBO1и DYX1C1 были идентифицированы как кандидатные гены в результате обнаружения хромосомной транслокации в небольшой семье и методом анализа сцепления dysequilibrium association (9, 13, 35). Функциональные аллели, которые изначально связывали DYX1C1 с дизлексией, почти не были связаны с нарушениями чтения в других, более крупных популяциях, а это ставит под сомнение причастность DYX1C1 аллелей к дизлексии (36, 37). Не было обнаружено также, что доменная структура DYX1C1 четко ассоциируется с клеточной адгезией или с цитоскелетной динамикой. Однако in vivo RNAi исследования указывают на то, что эта структура вовлечена в миграцию нейронов (14, 38). После трансфекции нейроны, экспрессирующие включенную конструкцию, переставали мигрировать и временно оставались в интермедиальной зоне, но по мере роста организма многие из нейронов мигрировали, хотя и несколько позже по времени, но занимали аномальное ламинарное положение. Другие нейроны мигрировали через бреши в базальном слое и образовывали эктопии в молекулярном слое, что напоминало структуру мозга больных дизлексией (по результатам аутопсии). (РИС.2).

В настоящее время роль гомологов ROBO1 у беспозвоночных и позвоночных животных в развитии мозга достаточно хорошо изучена. При генетическом скрининге были найдены мутанты дрозофилы с нарушениями паттернирования аксонов. Оказалось, что гомологи этих генов у позвоночных играют важную роль в росте аксонов через комиссуры в головном и спинном мозге (39, 40). Лиганды ROBO белков – slits – участвуют как в росте аксонов, так и в клеточной миграции. Например, slit управляет миграцией нейронов в неокортекс, «отталкивая» клетки от пролиферативных зон - вентрикулярной зоны и ганглионарного бугорка (ganglionic eminence) в развивающемся переднем мозге (41).

Однако авторы данного обзора, несмотря на такое обещающее начало в исследованиях по генетике дизлексии, отмечают, что функциональная значимость специфических генетических вариантов четырех генов, ассоциированных с дизлексией у человека, еще не установлена. Ни один из этих генетических вариантов, связанных с дизлексией, не является мутацией в кодирующей последовательности генов и, следовательно, вполне вероятно, что эти генетические варианты приводят к изменениям пространственно-временного паттерна экспрессии, снижению экспрессии, усилению экспрессии или, возможно, даже не вызывают никаких изменений экспрессии в развивающемся или зрелом мозге человека. KIAA0319 аллель, связанный с дизлексией, приводит к 40% снижению экспрессии при оценках in vitro (11), но пока неизвестно, будут ли воспроизводиться эти данные в развивающемся или зрелом мозге in vivo. Исходя из этого, задачей на ближайшее будущее является установление связи между специфическими генетическими вариантами, ассоциированными с дизлексией, и специфическими изменениями функций в развивающемся и зрелом мозге. Параллельно должны вестись исследования на модельных животных для выявления цепочки событий, связывающей нарушения развития, возникшие в результате вмешательства в экспрессию этих генов, с изменениями в структуре коры, ее функциях и, в конечном итоге, в поведении.

Animal models

Исследования на экспериментальных животных важны как для исследований анатомических аномалий мозга при дизлекии, детального изучения структуры и физиологии мозга, так и для выявления взаимосвязей таких нарушения с поведением (2). Известные модели дизлексии человека мимикрировали, главным образом, фокальную микрогирию и эктопии молекулярного слоя ( РИС.2). Индукция микрогирии у самцов и самок крыс вела к локальным изменениям кортикальных соединений и к изменениям соединений, проходящих через мозолистое тело. Индукция микрогирии также приводила к изменениям в таламусе у самцов крыс, и такие изменения напоминали аномалии наблюдаемые в таламусе у больных дизлексией. У самок крыс таких изменений не наблюдали. Эти данные позволили говорить о половых различиях в пластичности во время развития, а это, возможно, поможет найти объяснение тому факту, что мужчины поражаются чаще женщин расстройствам, возникающим во время развития (6, 42, 43). Перинатальная обработка крыс индуктором микрогирии (testosterone propionate) способна инициировать у самок такие же изменения, как и у самцов, хотя те же манипуляции не влияли на микрогирию. Таламические изменения ассоциировались со слуховой перцепционной недостаточностью у самцов, что предполагает неадаптивную (maladaptive) пластичность, ведущую к установлению аномальных кортико-таоламических связей после ранних кортикальных нарушений. Для объяснения доминирования врожденных расстройств речи у лиц мужского пола, было высказано предположение, что мужчины более уязвимы к ранним нарушениям мозга. Однако различия между полами могут быть и реакцией на ранние воздействия (44).

Аномальное поведение животных является результатом вышеупомянутых кортикальных нарушений у неонатальных крыс. Это вызывает удивление, учитывая то, что нарушения сами по себе незначительны и, вероятно, они отражают кортикальные и таламические изменения, которые следуют за индукцией мальформации. Как мутантные мыши, которые имеют спонтанно возникшие эктопии нейронов в неокортексе, так и крысы с индуцированной микрогирией, характеризуются поведенческими аномалиями (45). NZB/BlNJ мыши с эктопиями имеют дефицит непространственного обучения (non-spatial discrimination test) и пространственного обучения в водном лабиринте. В некоторых случаях животные разных генетических линий с эктопиями, но с разной локализацией таких эктопий, имели отличия в выполнении поведенческих тестов. Например, BXSB/MpJ животные с эктопиями обучались в лабиринте Lashley III удовлетворительно, тогда как NZB/BlNJ – плохо поддавались обучению. Первые имели эктопии во фронтальной коре, последние – в париетальной коре. С другой стороны, в двух тестах на рабочую память (один тест включал инвертированный лабиринт Lashley III, другой - delayed-match-to-sample task) мыши BXSB/MpJ с эктопиями обучались плохо. При таком резком контрасте эти же мыши вполне удовлетворительно обучались в reference memory spatial водном лабиринте. Эти находки могут иметь отношение к патологии фронтальной коры. Оказалось, что в некоторых из этих тестов нарушения связаны с preference paw (предпочтение лапы). Эктопии или микрогирия, индуцированные у нормальных мышей, вызывают сходные аномалии поведения (46). Мыши с повреждением (безотносительно к тому, в каком полушарии и какого типа повреждение) выполняют тест на обучение в пространственном лабиринте Морриса и в лабиринте Lashley III хуже в сравнении с контрольными животными. Т.о., спонтанно возникшие или индуцированные аномалии миграции нейронов в коре грызунов ведут к некоторому когнитивному дефициту у этих моделей, даже если повреждение, вызывающее такие аномалии, ограничено в размерах.

Открытие того, что фонологические затруднения у лиц с нарушениями речи могут отчасти сопровождаться недостаточностью быстрого слухового процессинга (обработки звуков), дают дополнительные возможности использования модельных объектов в исследованиях языковой недостаточности у человека. Фокальные кортикальные аномалии, сходные с наблюдаемыми при аутопсии мозга у больных с дизлексией, ассоциируются с дефицитом быстрого слухового процессинга у модельных грызунов (47-49). Самцы крыс с индуцированной фокальной микрогирией оказались неспособными к выполнению 2-tone discrimination task, когда продолжительность звукового стимула относительно короткая. Контрольные животные и самки с микрогирией выполняли данный тест при разной продолжительности стимулов. Недостаточность была выражена сильнее у животных более молодого возраста (47). К примеру, молодые животные с кортикальными нарушениями обнаружили дефицит в относительно простых gap-detection threshold задачах, тогда как более сложные задачи (такие как two-tone sequence или FM sweep discrimination) у более взрослых животных выполнялись лучше. Авторы отмечают, что такой паттерн параллелен тенденциям, наблюдаемым у людей с языковыми проблемами, когда молодые мужчины имеют более высокую степень риска (42). Показано, что у моделей с врожденными аномалиями коры мозга поведение и анатомические повреждения варьируют в зависимости от пола и возраста животных и что некоторые поведенческие реакции коррелируют с изменениями таламуса, тогда как другие, скорее всего, являются результатом изменений в cortico-cortical circuits. Было бы разумным ожидать, что несмотря на то, что фонологические и слуховые проблемы могут наблюдаться у многих пациентов с дизлексией, у некоторых больных слуховая недостаточность может улучшаться с возрастом и , т.о., может не определяться во время диагностирования дизлексии. В настоящее время можно с уверенностью говорить о том, что разнообразные нарушения поведения при дизлексии имеют общие генетические причины и сходные врожденные аномалии развития мозга и любые причинно-следственные связи при перцепционных и лингвистических отклонениях требуют адекватных исследований у человека.

Исследования на животных в настоящее время должны быть сконцентрированы на поисках и интродукции генов, определяющих чувствительность к дизлексии. Многие из обнаруженных находок (кортикальные и таламические изменения, когнитивная недостаточность, эффекты возраста и пола и т.п.) требуют подтверждения и воспроизведения у генетических моделей. Будущие эксперименты должны дать ответы на вопросы, которые не столь важны для моделей, но имеют большое значение для генетической теории дизлексии. Например, можно будет показать, каким образом некоторые гены, нарушающие развитие мозга, могут приводить к фокальным анатомическим и поведенческим фенотипам и объяснить анатомические и поведенческие аномалии при дизлексии. Обнаружение генов-кандидатов, определяющих чувствительность к дизлексии, даст также возможность лучшего понимания возникновения врожденных расстройств обучения.

Conclusions

Перспективы в исследованиях дизлексии связаны с обнаружением и исследованием генов, участвующих в развитии мозга, включая (но не ограничиваясь) известные гены, определяющие чувствительность к дизлексии – DYX1C1, KIAA0319, DCDC2 и ROBO1, которые могут контролировать развитие нарушений развития коры, образующихся в результате аномалий миграции нейронов и роста аксонов.Это, в свою очередь, может вести к аномальным cortico-cortical и cortico-thalamic circuits, поражающих сенсомоторные перцепционные и когнитивные процессы важные для обучения. Пластичность, относящаяся к первичным событиям кортикального развития и инициируемая аномальной генной функцией, варьирует в зависимости от пола и возраста, приводя к индивидуальным различиям в поведении взрослых животных. Ведущиеся в настоящее время работы сфокусированы на первичных молекулярных событиях, ведущих к аномалиям миграции нейронов и обусловленных генами-кандидатами, определяющими чувствительность к дизлексии, а также на исследованиях развития пластичности, ассоциированной с первичными событиями, и природе конечных сенсомоторных, перцепционных, когнитивных и поведенческих отклонений.