Посещений:
Болезнь Алцгеймера с Поздним Началом

Лечение Путем Регуляции Ретиноидов

Retinoid Receptors, Transporters, and Metabolizers as Therapeutic Targets in Late Onset Alzheimer Disease
ANN B. GOODMAN
J.Cell.Physiol. -2006.- V.209. No 3. P.598-603

Vitamin A (retinoid) in the adult brain to enable cognition, learning, and memory. While brain levels of retinoid diminish over the course of normal ageing, retinoid deficit is greater in late onset Alzheimer disease (LOAD) brains than in normal-aged controls. This paper reviews recent evidence supporti ng these statements and further suggests that genes necessary for the synthesis, transport and function of retinoid to and within the ageing brain are appropriate targets for treatment of LOAD. These genes tend to be clustered with genes that have been proposed as candidates in LOAD, are found at chromosomal regions linked to LOAD, and suggest the possibility of an overall coordinated regulation. This phenomenon is termed Chromeron and is analogous to the operon mechanism observed in prokaryotes. Suggested treatment targets are the retinoic-acid inactivating enzymes (CYP26)s, the retinol binding and transport proteins, retinol-binding protein (RBP)4 and transthyretin (TTR), and the retinoid receptors. TTR as a LOAD target is the subject of active investigation. The retinoid receptors and the retinoid-inactivating enzymes have previously been proposed as targets. This is the first report to suggest that RBP4 is an amenable treatment target in LOAD. RBP4 is elevated in type-2 diabetes and obesity, conditions associated with increased risk for LOAD. Fenretinide, a novel synthetic retinoic acid (RA) analog lowers RBP4 in glucose intolerant obese mice. The feasibility of using fenretinide either as an adjunct to present LOAD therapies, or on its own as an early prevention strategy should be determined, j. Cell. Physiol. 209: 598-603, 2006. © 2006 Wiley-Liss, Inc.
Гипотеза, что дерегуляция или дефицит vitamin A (retinoid) может играть определенную роль в этиологии нейродегенеративных болезней, напр., в late onset Alzheimer disease (LOAD), впервые возникла на базе исследований, показавших, что хромосомная локализация генов, кодирующих ядерные рецепторы ретиноевой кислоты (RAR/RXR)s, транспортные белки ретиноидов и ретиноидные metabolizers, находятся в локусах, которые ранее были сцеплены с нарушениями нервного развития шизофренией (Goodman, 1998). В дальнейшем было установлено, что локусы др. генов предполагаемые в качестве кандидатов шизофрении и LOAD, образуют кластеры на хромосомах вокруг этих ретиноидных генов. Эти наблюдения были представлены на World Congress on Psychiatric Genetics в Бельгии в октябре 2002. До этого вопрос, могут ли действовать оперон-подобные механизмы при нейропсихиатрических заболеваниях, обсуждался в 1994 Arthur Pardee, исходя из его давнишнего знакомства с функциями механизмов оперона у прокариот. Важность дерегуляции экспрессии генов ретиноидного каскада и RARs далее обсуждалась с Ruth Sager и Karen Swisshelm летом 1996. Эти обсуждения концентрировались на демонстрации эпигенетических механизмов при шизофрении, но обсуждения также затрагивали и механизмы, связанные с LOAD, где потери нейронов или благодаря апоптозу или некрозу приводили к дефектам функции головного мозга, включая снижение памяти. Такие потери сопровождаются возникновением внеклеточных бляшек из амилоидного белка и внутриклеточных tau белковых клубков. Retinol-binding protein 4 (RBP4) и два из трех энзимов, инактивирующих ретиноевую кислоту, CYP26A1 и CYP26C1 собраны в кластер на хромосоме 10q23.3 внутри 1,000 kb. RARG и 5 из 7 retinol dehydrogenases собраны в кластер на 12ql3 вместе с большим числом возможных LOAD генов кандидатов. То же самое верно и для CYP26B1 на хромосоме 2pl3, который располагается вблизи гена болезни Паркинсона. Эти кластеры генов могут быть предметом скоординированной генетической и эпигенетической регуляции за счет оперон-подобного механизма. Arthur Pardee и я назвали этот постулируемый механизм, Chromeron.
Здесь рассматриваются доказательства, подтверждающие теорию, что снижение доступности retinoic acid (RA) и последующая дерегуляция ретиноидных генов и их собранных в кластеры регуляторных мишеней, вносят вклад в LOAD патологию и поэтому являются подходящими кандидатами для терапевтических вмешательств в LOAD (Etchamendy et aL, 2001; Goodman and Pardee, 2003; Goodman et al., in press). Ретиноиды особенно пригодны для исследований, в основе которых лежат эпигенетические регуляторные механизмы, т.к. доступность ретиноидов испытывает влияние со стороны внешнесредовых факторов и диеты. Принимаемые с пищей витамины необходимы для жизни, но не продуцируются в теле, ретиноиды д. восполняться из растительных продуктов в виде β-каротина, в виде заранее сформированных retinyl эфиров и в виде retinol из животного источника (печени и рыбьего жира) или в виде химически синтезированного ретинола (Goodman, 1987).

RETINOID METABOLIC CASCADE AND RETINOID NUCLEAR RECEPTORS


Метаболический каскад ретиноидов (Fig. 1) предопределяет количество RA в головном мозге. Эти количества определяются тремя последовательными факторами: (1) добавлением retinoids в пищу; (2) их транспортом в головной мозг; и (3) продукцией и удалением функционального конечного продукта каскада, RA. Мутации, которые затрагивают ретиноидный



Fig. 1. The retinoid cascade. [Color figure can be viewed in the online issue, which is available at www.interscience.wiley.com.]

каскад, д. менять уровни RA в головном мозге, а мутации в генах, кодирующих RARs и RXRs, д. модифицировать транскрипционное функционирование генов, активируемых с помощью ретиноидных рецепторных комплексов.

Retinoid transport and binding proteins


Транспорт ретиноидов из кишечника необходим для его хранения в в тканях мишенях, включая головной мозг, и эта транспортная система, по-видимому, модифицирована при LOAD. Ретиноиды переносятся посредством кровообращения по всему телу посредством сложного каскада. Retinol-binding proteins (RBP) являются основными переносчиками ретинола и титруют доступность ретинола по всему телу (Goodman, 1987). Retinyl esters транспортируют ретиноиды из кишечника в звездчатые клетки печени для хранения и от сюда поставляются в ткани мишени с помощью высоко регулируемого процесса, зависящего от сборки и секреции chylomicrons (Norum and Blomhoff, 1992). Диффузия ретинола в клетки при высоких концентрациях retinyl эфира в нервной системе обеспечивается др. транспортерами, включая APOE и lipocalin, apolipoprotein D, что создает альтернативные и перекрывающиеся пути, с помощью которых необходимые ретиноиды становятся доступными разным тканям мишеням. Некоторые свойства помещают retinyl ester/APOE комплекс в центральную позицию по обеспечению транскрипции регулируемых ретиноидами генов мишеней. AP0E2 аллель очищает от остатков postprandial chylomicron, содержащих retinyl эфиры. более медленно, чем это делают AP0E3 или AP0E4 (Boerwinkle et al., 1994). AP0E4 строго ассоциирован с повышенным риском AD как с ранним, так и поздним началом в генетических и клинических исследованиях. AP0E2 является защитным против LOAD и как было показано, защищает от нарушения памяти у крыс. Это может быть обусловлено частично повышенной способностью AP0E2 переносить ретиноид. В виде петли обратной связи транскрипционная экспрессия APOE в астроцитах головного мозга строго позитивно регулируется с помощью RA. APOD экспрессия регулируется с помощью RARA и усиливается в нейронах подверженных стрессу у пациентов LOAD. Мы полагаем, что повышенная экспрессия может быть результатом механизмов обратной связи, зависимых от снижающихся количеств retinol у стареющих индивидов, в частности у тех, что подвержены риску LOAD (Goodman and Pardee, 2003). APOE2, который постепенно очищает от retinyl эфиров, может быть предпочтительным переносчиком retinol в головной мозг, APOE4 быстро очищает retinyl эфиры и преимущественно транспортирует низкой плотности липопротеин холестерол.
RBPs способны переносить retinol как в отдельности, так и в комплексе с transthyretin (TTR). TTR , как полагают, является основным переносчиком retinol, связанного с RBP, из хранилищ в печени посредством плазмы (Goodman, 1987) и поперек хороидного сплетения в ткани мишени в головном мозге (Herbert et al., 1986). Повышенный интерес к TTR в отношении головного мозга возник благодаря исследованиям при AD (rev. Goodman et al., in press). Используя laser dissection microscopy, экспрессию TTR удалось исключить из паренхимы головного мозга, тем самым было привлечено внимание к участию TTR в хороидном сплетении, менингиальных оболочках и CSF при AD скорее, чем в паренхиме головного мозга (Sousa et al., 2006).
CRABPI и II являются цитоплазматическими связывающими белками для RA. Одной из функций этих связывающих белков может быть транспорт RA в ядро, где они, по-видимому, модулируют силу RA сигналов. Клеточный retinol и белки, связывающие ретиноевую кислоту, могут обеспечивать тонкий уровень контроля передачи сигналов RA. И CRABPs и CRBPs строго экспрессируются в локальных регионах взрослого головного мозга и особенно сильно экспрессируются в обонятельных луковицах, полосатом теле и гиппокампе. Эти регионы головного мозга ощущают градированные уровни активности ретиноида и являются сайтами синтеза RA, на что указывает экспрессия энзима, синтезирующего RA, retinaldehyde dehydrogenase (RALDH) (McCaffery et al., 2006).

Retinoid synthesizing and catabolizing enzymes


Retinyl эфир обратимо превращается в retinol с помощью retinyl ester hydrolase, lipoprotein lipase (LPL). LPL экспрессируется не только в печени, но и также на высоких уровнях в гиппокампе, указывая на роль высвобождения retinol из retinyl эфира в головном мозге. Retinol dehydrogenase катализирует окисление retinol до retinaldehyde скорость-лимитирующей ступени в оксидативном образовании RA. Метаболизм retinaldehyde до RA обеспечивается в основном RALDH. Идентифицированы три RALDHs в головном мозге и места активности этих энзимов; это dopaminergic нейроны вентральной tegmental области, полосатое тело, обонятельные луковицы и гиппокамп (McCaffery et al., 2006) , они соответствуют местам, участвующим в клеточной гибели и отложениям амилоида при LOAD. Имеются также регионы высокой нейрональной пластичности. Три cytochrome P450 ретиноевую кислоту инактивирующих энзима, CYP26A1, CYP26B1 и CYP26C1 (обозначаемые CYP26), по-видимому, являются новыми hydroxylase энзимами, быстро индуцируемыми с помощью RA и экспрессируемые в многочисленных тканях, включая головной мозг (rev. Goodman et al., in press). Как CYP26C1 реагирует на дефицит RA является вопросом, который д. быть исследован в условиях, при которых пониженный уровень ретиноида рассматривается как патологический; как при LOAD.

The nuclear retinoid receptors


Перенос RA является одной из главных нейрологических функций ретиноидов, регулирует пролиферацию, миграцию клеток и вызывает клеточную гибель при высоких концентрациях. RA соединяется с ретиноидными рецепторами, которые активируют транскрипцию генов мишеней в головном мозге взрослых (Goodman and Pardee, 2003; Lane and Bailey, 2005). Ядерные рецепторы ретиноевой кислоты (RARs) и retinoid X receptors (RXRs) состоят каждый из трех субтипов (A, B и G). Семейство RAR (RARA, B и G) активируется с помощью all-trans RA и с помощью 9-cis RA, тогда как RXR семейство (RXRA, B и G) активируются с помощью 9-cis RA и др. малых молекул, включая docosahexaenoic кислоту и arachidonic кислоту. RXRs участвуют во всех каскадах передачи сигналов ретиноидов и все экспресси he.ncz у взрослых. RA контролирует транскрипцию путем соединения с димерами RAR/RXR, которые локально модифицируют структуру хроматина. Синтез и деградация RAR и RXR с помощью протеасом и фосфорилирования контролируют количественный и временной аспекты retinoid реакций. RA вместе со своими рецепторами регулирует экспрессию многочисленных генов мишеней, участвующих в раннем начале болезни Алцгеймера, включая, но не ограничиваясь MAPT, APP, PS1, BACE, ADAM10 (rev. Goodman and Pardee, 2003) и APOE (Liang et al., 2004). Как гены, так и среда могут приводить к снижению способности ретиноидов или за счет мутаций генов, который участвуют в использовании ретиноидов, их транспорте, метаболизме и/или связывании RA со своими рецепторами или за счет эпигенетический изменений, которые модифицируют активируемые RA транскрипции генов.

RETINOID SIGNALING IN ADULT BRAIN


В головном мозге взрослых двумя главными областями передачи сигналов RA являются обонятельные луковицы и гиппокамп, два региона преимущественно затрагиваемые при LOAD. В отсутствие лиганды рецепторы RA могут становиться активными репрессорами, а репрессия транскрипции может быть важной функцией для RA рецепторов в этих регионах взрослого головного мозга. Средовые факторы, затрагивающие передачу сигналов ретиноидов, включая диету. лекарства и химические соединения, которые влияют на энзимы продукции и удаления RA. Все эти факторы участвуют в ходе естественного старения, в результате чего происходит снижение уровней ретиноидов с возрастом. В мышиных моделях раннее истощение ретиноидов вызывает отложение amyloid β (Aβ) во взрослом головном мозге (Corcoran et al., 2004), в то время как усиление экспрессии ретиноидных рецепторов нормализует стрых мышей с нарушенной памятью (Etchamendy et al., 2001; Misner et al., 2001). Истощение ретиноидов снижает экспрессию белков, участвующих в amyloidogenic пути и последующее применение RA восстанавливет экспрессию RARB, APP695, BACE и APP С-терминального фрагмента (Husson et al., 2006). Эти результаты указывают на активную роль ретиноидов в процессах запоминания у взрослых и LOAD.
Исследования показали, что ретиноиды необходимы для пластичности нейронов в терминах долгодействующей потенциации и депрессии (Misner et al., 2001; Crandall et al., 2004) и что ретиноиды способствуют как выросту дендритов (Clagett-Dame et al., 2006), так и влияют на взрослый нейрогенез (Crandall et al., 2004). Ослабление синаптической пластичности может быть основой снижения познавательной способности, отмечаемого при LOAD, те нейроны. которые дегенерируют при LOAD, обладают высокой степенью пластичности, скоррелированной с развитием нейрофибриллярных клубочков (rev. Goodman et al., in press).
Мы полагаем, что транскрипция генов, которые как известно, мутантны при LOAD, модулируется при LOAD с помощью аллельных вариантов ретиноидных рецепторов и\или генов ретиноидного каскада, которые изменяют доступность ретиноидов для тканей мишеней (Goodman and Pardee, 2003). Ретиноидами регулируемые мишени, имеющие отношение к болезни Алцгеймера, включают MAPT, APP, PS2 и BACE среди др. IDE деградирует амилоидные бляшки. IDE содержит RARA response элемент в своем промоторе, а транскрипция IDE регулируется с помощью RA. Описано специфическое снижение (20%-30%) в уровнях мРНК ретиноидных рецепторов RARB и RXRG в гипоталямусе старых мышей (Etchamendy et al., 2001).

CHROMERON CHROMOSOMAL ORGANIZATION SUPPORTS A ROLE FOR RETINOIDS IN LOAD


Среди нескольких хромосомных локусов, идентифицированных с помощью сканирования генома, хромосомные области 10q23 и 12ql3 наиболее часто ассоциируют с LOAD (Nowotny et al., 2005; Liang et al., 2006; Lin et al., 2006). Однако, пока не идентифицированы окончательно гены. Важные гены, связанные с ретиноидами обнаружены в каждом из этих локусов (Table 1). Также в локусах находятся гены, которые являются предметом активных исследований при LOAD. Ко-локализация retinoid генов с генами LOAD, которые являются мишенями retinoid активации трансляции указывают на то, что образование кластеров из этих генов является скорее функциональным, чем обусловлено стохастическими процессами. Мы обозначает эти кластеры генов на хромосомах человека, "Chromeron". Chromerons предположительно состоят из многочисленных соседних ко-регулируемых генов и отличаются от amplicons, которые являются длинными повторами одиночного гена. Сходное расположение отмечается у прокариот, у которых оперонный механизм контролирует транскрипцию нескольких функционально связанных генов. Возможно подобный механизм мог бы снова в виде мотива ДНК, присутствующего в регионах, окружающих retinoid гены, которые контролируют расстояние, вдоль которого формируются паттерны of DNA histone ацетилирования и метилирования (Sinha et al., 2006), коордирнируя тем самым экспрессию генов, соседствующих с retinoid генами. Степень такой координации предстоит исследовать.
Достоверные генетические сцепления с LOAD продемонстрированы для маркеров, тесно расположенных к 4 из 6 RA рецепторов:

TABLE 1. Chromosomal positions of retinoid cascade genes clustered in chromerons with LOAD linkages or associations



Chromosomal positions as band, kilobase (kb), for selected genes of the retinoid cascade and genes or markers linked to LOAD at those loci. Markers and genes were located using the Human Genome Browser Gateway (http//genome.ucscedu/cgi-bin/hgGateway) as of March 2006. An earlier but more complete version of this table may be found in Goodman and Pardee (2003).

RA receptor gamma (RARG) в 12ql3.13, retinoid X receptor B (RXRB) в 6p21.3, RXRG в lq21 и RARA в 17q21. RBP4 и два из трех CYP26s, CYP26A1 и Cyp26Cl картируются на 10q23. CYP26B1 картируется на 2pl3, очень близко к локусу SNP маркера D2S286, идентифицирующего ген болезни Паркинсона, PARK3. Обзор всех локусов, ассоциированных с LOAD см. Goodman and Pardee (2003) и Goodman et al. (in press).
Хромосома 12ql3.13 предоставляет строгие доказательства сцепления с LOAD (Liang et al., 2006; Lin et al., 2006). В этой области липопротеин низкой плотности, receptor-related protein 1 (LRPl) считается геном кандидатом, но его роль не устанровлена окончательно, предполагается. что др. ген вблизи, пока не идентифицированный и неизвестный, является причинным (D'Introno et al., 2005). RARG d 12ql3.13 позиции 51,891-51,912 Kb расположен внутри 1 Mb LOAD-сцепленных маркеров D12S368 (Liang et al., 2006), D12S96 (Rogaeva et al., 1998) и ATF7 (Lin et al., 2006). LRPl находится в позиции 55,808-55,933 близко к кластеру из 5 из 7 retinol dehydrogenases, которые обратимо превращают retinol в retinal. Хотя, кстати, не было исследовании ретиноидной регуляции LRPl, низкой плотности липопротеиновые рецепторы часто регулируются с помощью retinoid рецепторных гетеродимеров (Norata et al., 2005).
Хромосома 10q23 обладает маркером D10S583 внутри IDE гена (Bertram et al., 2000). Этот маркер строго сцеплен с LOAD, а IDE является потенциальным кандидатом, т.к. он деградирует Aβ (Nowotny et al., 2005). Хотя чрезвычайное неравновесное сцепление выявляется в локусе IDE (Abraham et al., 2001), отсутствуют доказательства сцепления самого IDE с LOAD, и отсутствуют полиморфизмы в ID, достоверно ассоциирующиеся с LOAD (Nowotny et al., 2005; Feuk et al., 2005), это указывает, что транскрипционная регуляция скорее, чем трансляция белка IDE может увеличивать восприимчивость к LOAD. CYP26A1 находится на 417 Kb от IDE. CYP26A1 обусловливает гидроксилирование и деградацию all-trans RA (Niederreither et al., 2002) и тем самым контролирует доступность RA. Др. ген CYP26C1 локализуется непосредственно дистальнее CYP26A1. Также включен в область сцепления клеточный retinol-binding protein 4 (RBP4), первичный транспортер retinol в сыворотке (Goodman, 1987). RBP4 увеличивается при type 2 diabetes и ожирении (Yang et al., 2005), двух состояниях, ассоциированных с повышенным риском LOAD.
Хромосома 2pl3 сцеплена с AD с психозом (Bacanu et al., 2002). Третий, экспрессирующийся в головном мозге RA-инактивирующий энзим, CYP26B1, находится на хромосоме 2pl3. Важно, что эта находка устанавливает сцепление LOAD с обеими хромосомными локализациями CYP26.
Хромосома l7q21 является локусом RARA непосредственно стоящим выше анонимного маркера D17S1787, который недавно оказался сцепленным с MAPT-негативной деменцией лобных долей в одной семье с множественным логарифмом odds score of 5.51. Эта оценка находится среди наивысших, полученных для какого-либо сцепления с деменцией. LOAD не был исключен в 4 из 12 случаев в этой семье. Активный анализ мутаций в 17q21 из MAPT и Saitohin, др. гене кандидате AD, исключил эти два гена, что привело авт. к предположению, что ответственен неизвестный ген в этой области (Rademakers et al., 2002). Хромосомы lq23, локус RXRG и 6p21.3 локус RXRB ассоциированы с LOAD , по крайней мере, в трех исследованиях сцеплений. Хромосома 3q23 строго сцеплена с LOAD в одном исследовании (Poduslo et al., 1999). Retinol-binding protein (RBP) 1 и RBP2 картированы в этом регионе.
Приведенные выше находки по ко-локализации локусов LOAD и связанных с ретиноидом генов подтверждают, что retinoids играют роль в этом заболевании. Как могут мутации в этих связанных с ретиноидами генах участвовать в AD, на что указывает их ко-локализация с локусами LOAD? Мы полагаем, что редкие мутации retinoid рецепторов RARG в 12ql3, RXRG в 1q23,RARA в 17q21 и RXRB в 6p21.3 могут скоррдинировано дерегулировать гены кандидаты LOAD Chromeron способом, в соответствии с эксплуатационной способностью RA. Напр., RARG/RXRG гетеродимер, активированный с помощью RA, позитивно регулирует экспрессию RA-деградирующего энзима CYP26A1, (Loudig et al., 2005). RA тем самым влияет на свое собственное удаление.
Как показывает Table 1 существуют соотв. взаимоотношения между областями генома повторно сцепленными с LOAD и локусами генов метаболического каскада ретиноида и ретиноидными ядерными рецепторами. Однако, ни один из локусов, сцепленных с семейной с ранним началом болезнью Алцгеймера не находится вблизи локусов генов ретиноидного каскада или ретиноидных ядерных рецепторов за исключением одной двух редких мутаций в одиночных родословных. Эти данные показывают, что ко-локализация найденная при LOAD неслучайна. Мы полагаем, что эти ретиноидные гены в LOAD-сцепленных локусах являются специфическими кандидатами на LOAD.
Приведенные выше генетические данные подтверждают нашу гипотезу, что гипофункционирование ретиноида является ключевым фактором в развитии токсичности, вызываемой Aβ пептидами, которые образуют Alzheimer бляшки. Это особенно уместно в свете связанного с возрастом снижения снабжения ретиноидами или передачи сигналов ретиноидов как в норме, так и в большей степени при LOAD (Jimenez-Jimenez et al., 1999). Достоверно сниженные уровни ретиноидов, по-видимому, специфичны для LOAD, т.к. подобных различий не обнаружено в генеральной популяции стареющих людей с нарушениями памяти (Perkins et al, 1999).

APPLICATIONS TO PREVENTION, THERAPY, AND DETECTION


Биохимические результаты подтверждают снижение снабжения, синтеза ретиноидами, нарушение транспорта и гипофункцию в качестве факторов, вносящих свой вклад в LOAD. Эти находки предлагают способные к тестированию эксперименты для определения, может ли увеличение снабжения ретиноидами головного мозга, возможно посредством фармакологического наведения на цель RA рецепторов и цитохром P450 RA-инактивирующих энзимов, предупреждать потерю нейронов или снижать образование амилоидных бляшек. Подходы с малыми молекулами, предложены для улучшения нейральных процессов и синаптической пластичности взрослых при LOAD (Etchamendy et al., 2001; Goodman and Pardee, 2003; Corcoran et al., 2004; Farooqui et al., 2004; Prinzen et al., 2005; Sahin et al., 2005; Jacobs et al., 2006; Longo et al., 2006) и для коррекции TTR патологии (Almeida et al, 2005). Увеличение синтеза или уменьшение деградации RA д. менять транскрипцию retinoid генов мишеней. Имеются важные исследования на молекулах, ингибирующих CYP26 RA деградацию и такие работы суммированы в деталях Goodman et al. (in press). Специфические CYP26 ингибиторы, напр., liarazole или более недавно разработанные соединения (Pautus et al., 2006), могут быть использованы для увеличения RA; низкие концентрации могут быть необходимы, т.к ксенобиотики часто индуцируют белки, участвующие в их детоксификации. Т.к. слишком большие количества RA снижают нейрогенез (Crandall et al., 2004), то могут быть проблемы с токсичностью аналогов RA или деактивирующими энзимами. Альтернативно мы предлагаем добавление посредством предшественников RA, напр., retinol или retinyl эфиров, находящихся в chylomicrons (Goodman and Pardee, 2003). В самом деле, retinol может быть более эффективным для дестабилизации уже сформированных Aβ фибрилл, чем RA (Ono et al., 2004).

RAR/RXR agonists


Тысячи retinoids синтезированы и некоторые из них могут быть эффективными против AD (Etchamendy et al., 2001; Goodman and Pardee, 2003; Prinzen et al., 2005). Недавние сообщения предложили использование RXR гетеродимеров. которые регулируют экспрессию, секрецию APOE и гомеостаз холестерола при LOAD (Liang et al., 2004). Повышенное специфическое связывание RA с RARG/RARA гетеродимер-регулируемой транскрипцией IDE (Melino et al., 1996) может вызывать деградацию бляшек путем увеличения IDE (Bertram et al., 2000). Альтернативно, предложения с использованием таргетинга RXRG. Гетеродимер RARG/RXRG регулирует атипичную экспрессию CYP26A1 (Loudig et al., 2005), которой можно манипулировать с помощью receptor ligand агонистов (Pautus et al., 2006). Однако, терапия ретиноидами ограничивается токсичностью и лишь немногие ретиноиды лицензированы для клинического использования для лечения угревой сыпи. псориаза, острой promyelocytic лейкемии, Kaposi's сарком и др. различных раковых опухолей. Наиболее широко используется и изучен аналог RA, Accutane (13-cis RA), как было показано, он увеличивает депрессию у мышей (O'Reilly et al., 2006) и возможно психиатрические нарушения у людей (McCaffery et al., 2006), увеличивает лечение в психиатрических заведениях (Friedman et al., 2006), увеличивает риск факторов атеросклероза (De Marchi et al., 2006), вызывает нарушения мозговой функции, снижает метаболизм головного мозга (Bremner et al., 2005) и вызывает снижение нейрогенеза и способности к обучению у экспозированных мышей (Crandall et al., 2004). Accutane увеличивает риск сходных с LOAD заболеваний, диабет, hypertriglyceridemia, и ожирение. Поэтому др. RA аналоги необходимо исследовать прежде чем применять клинически для лечения LOAD.

RBP4 as a target


Интересен среди ретиноидных аналогов fenretinide, (4-HPR), атипичный retinoid с retinoid и retinoid nuclear receptor-независимой активностями, сегодня он в Phase III клинических испытаний для рака груди, простаты и ЦНС. Fenretinide, как было показано эффективен в снижении повышенного содержания в сыворотке RBP4 у толерантных к глюкозе тучных, мышей, моделирующих диабет type 2, что приводит к улучшению действия инсулина и толерантности к глюкозе (Yang et al., 2005). Как показано в Table 1, RBP4 находится в 10q23.3 локусе, часто сцепленным с LOAD, хотя, как сегодня известно, этот ген не был исследован как LOAD кандидат. Т.к. RBP4/TTR комплекс является механизмом для транспорта retinol через хороидное сплетение в головной мозг (Herbert et al., 1986), то этот комплекс может быть новой мишенью для терапевтического воздействия при LOAD. Такое использование может увеличивать снабжение несвязанным retinol в головном мозге и увеличивать способность TTR очищать головной мозг от Aβ. Целью в конечном итоге д. стать восстановление поврежденных нейронов, влияющих на обучение и память.
Мы предлагаем парадигму для предупреждения LOAD путем увеличения снабжения ретиноидом посредством модуляции энзимов и транспортеров ретиноидного каскада. Это сходно с предупреждением заболеваний сердца с помощью статинов, которые блокируют cholesterol-синтезирующие энзимы (Goodman, 1991).