Сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток Первым шагом в генной терапии является сбор аутологичных HPCs. У пациентов с SCD это может быть затруднительно из-за их основного заболевания, что требует внесения изменений в процедуру забора. Учитывая вероятность потери клеток во время генетической модификации ex vivo, выход целевого сбора для генной терапии, как правило, выше, чем при стандартной аутологичной HSCT, чтобы обеспечить успешное приживление.

Тремя анатомическими источниками HPCs являются периферическая кровь, костный мозг и пуповина. Несмотря на то, что некоторые протоколы генотерапии SCD использовали забор костного мозга для сбора HPCs, периферические HPCs собранные методом афереза, стали наиболее распространенным источником HPCs в наши дни. Однако, поскольку HPCs редко циркулируют периферически в физиологических условиях, они должны быть мобилизованы из костного мозга на периферию с помощью мобилизационных агентов. Несмотря на то, что гранулоцитарный колония-стимулирующий фактор (Г-КСФ) широко используется в качестве мобилизующего агента, его следует избегать у пациентов с SCD из-за повышенного риска развития тяжелых побочных реакций, которые включают тяжелую VOC, полиорганную недостаточность и смерть [27]. Они могут представлять собой последствия гиперлейкоцитоза, индуцированного Г-КСФ, которые усугубляются хроническим воспалением при SCD. Вместо этого плериксафор появился в качестве альтернативного мобилизующего агента для пациентов с SCD. Плериксафор является ингибитором CXCR4 и мобилизует HPC, нарушая взаимодействие между HPC и стромальными клетками костного мозга [28]. В настоящее время он одобрен для мобилизации HPCs у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой, которым будет проведена аутологичная HSCT, но его безопасность и эффективность в качестве мобилизующего агента для пациентов с SCD были продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях I фазы [29-32]. В этих исследованиях также были реализованы конкретные шаги по снижению риска побочных реакций во время мобилизации и сбора HPC, которые включали прекращение приема гидроксимочевины и регулярные переливания эритроцитов для снижения уровня HbS до <30% за несколько месяцев до мобилизации. Гидроксимочевина обладает миелосупрессивным эффектом, и был предложен период вымывания не менее 1 месяца, хотя в некоторых исследованиях прием гидроксимочевины прекращался на более длительный период (2–3 месяца до мобилизации). Предмобилизационные переливания эритроцитов могут проводиться как простыми, так и обменными; В дополнение к уменьшению стрессового эритропоэза, плановые переливания эритроцитов также могут помочь уменьшить вазоокклюзионные симптомы после прекращения гидроксимочевины до мобилизации. Сбор периферических HPCs с помощью Серповидноклеточная анемия (SCD) – это разновидность гемоглобинопатии с аутосомно-рецессивным генетическим наследованием. Необходимым генетическим дефектом при SCD является аллель HbS, который возникает в результате точечной мутации в гене HBB, которая приводит к замене глутамата (гидрофильного) на валин (гидрофобный) на шестой аминокислотный остаток β-глобиновой цепи. Помимо генотипа HbSS, клинические проявления SCD наблюдаются также при наследовании HbS с другими мутациями HBB сложным гетерозиготным образом, такими как, HbSβ⁰-талассемия или HbSβ⁺-талассемия. Гемоглобин HbS имеет тенденцию полимеризоваться при низком напряжении кислорода, что приводит к возникновению серповидных эритроцитов со сниженной деформируемостью и выживаемостью. Когда значительная часть эритроцитов серповидна, это может привести к закупорке кровеносных сосудов, особенно в микроциркуляторном русле, вызывая либо сильные болевые эпизоды, известные как вазоокклюзионный криз (VOC), либо повреждение органов-мишеней. Любой орган может быть поражен SCD; Когда значительная окклюзия происходит в микроциркуляторном русле легких или головного мозга, это может привести соответственно к острому грудному синдрому или острому инсульту, которые являются неотложными медицинскими состояниями. У пациентов с SCD также наблюдается хронический гемолиз из-за аномальных эритроцитов с укороченной продолжительностью жизни — образующийся свободный гем приводит к выработке цитокинов и хроническому системному воспалению [1]. В целом, SCD поражает несколько систем органов, часто с продолжительными проявлениями.

Методы лечения SCD ограничены, и в настоящее время только четыре препарата одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) для лечения SCD (Таблица 1) [2]. Из них гидроксимочевина является препаратом первой линии и эффективна в уменьшении болевых симптомов SCD, хотя для клинического ответа требуется постоянное длительное применение и осторожное повышение дозы [3]. Из-за его миелосупрессивного эффекта пациенты, принимающие гидроксимочевину в течение длительного времени, должны находиться под надлежащим наблюдением. Примечательно, что польза гидроксимочевины для генотипов HbSC или HbSβ⁺талассемии неясна. Кроме того, он недостаточен для предотвращения других осложнений, таких как инсульт [4, 5]. Поэтому многие пациенты с SCD по-прежнему полагаются на частые переливания эритроцитов для контроля симптомов; например, эффективная профилактика инсульта при SCD требует длительной хронической трансфузионной терапии эритроцитами [6, 7]. Поскольку простое хроническое переливание эритроцитов может привести к перегрузке железом с сопутствующими повреждениями органов, многим пациентам с SCD необходимо пройти автоматизированную программу обменного переливания крови, чтобы избежать перегрузки железом. При хроническом обмене эритроцитарными переливаниями требуется большое количество эритроцитарных единиц, что подвергает пациентов высокому риску аллоиммунизации антигенами эритроцитов, что со временем может привести к увеличению трудностей с получением совместимых эритроцитарных единиц. В целом, уход и лечение SCD могут быть сложными и дорогостоящими, это оказывает существенное влияние на качество жизни пациента; Таким образом, очень желательно исцеляющее лечение.

Сбор аутологичных гемопоэтических стволовых клеток Первым шагом в генной терапии является сбор аутологичных HPCs. У пациентов с SCD это может быть затруднительно из-за их основного заболевания, что требует внесения изменений в процедуру забора. Учитывая вероятность потери клеток во время генетической модификации ex vivo, выход целевого сбора для генной терапии, как правило, выше, чем при стандартной аутологичной HSCT, чтобы обеспечить успешное приживление.

Тремя анатомическими источниками HPCs являются периферическая кровь, костный мозг и пуповина. Несмотря на то, что некоторые протоколы генотерапии SCD использовали забор костного мозга для сбора HPCs, периферические HPCs собранные методом афереза, стали наиболее распространенным источником HPCs в наши дни. Однако, поскольку HPCs редко циркулируют периферически в физиологических условиях, они должны быть мобилизованы из костного мозга на периферию с помощью мобилизационных агентов. Несмотря на то, что гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) широко используется в качестве мобилизующего агента, его следует избегать у пациентов с SCD из-за повышенного риска развития тяжелых побочных реакций, которые включают тяжелую VOC, полиорганную недостаточность и смерть [27]. Они могут представлять собой последствия гиперлейкоцитоза, индуцированного Г-КСФ, которые усугубляются хроническим воспалением при SCD. Вместо этого плериксафор появился в качестве альтернативного мобилизующего агента для пациентов с SCD. Плериксафор является ингибитором CXCR4 и мобилизует HPC, нарушая взаимодействие между HPC и стромальными клетками костного мозга [28]. В настоящее время он одобрен для мобилизации HPCs у пациентов с множественной миеломой или неходжкинской лимфомой, которым будет проведена аутологичная HSCT, но его безопасность и эффективность в качестве мобилизующего агента для пациентов с SCD были продемонстрированы в нескольких клинических исследованиях I фазы [29-32]. В этих исследованиях также были реализованы конкретные шаги по снижению риска побочных реакций во время мобилизации и сбора HPC, которые включали прекращение приема гидроксимочевины и регулярные переливания эритроцитов для снижения уровня HbS до <30% за несколько месяцев до мобилизации. Гидроксимочевина обладает миелосупрессивным эффектом, и был предложен период вымывания не менее 1 месяца, хотя в некоторых исследованиях прием гидроксимочевины прекращался на более длительный период (2–3 месяца до мобилизации). Предмобилизационные переливания эритроцитов могут проводиться как простыми, так и обменными; В дополнение к уменьшению стрессового эритропоэза, плановые переливания эритроцитов также могут помочь уменьшить вазоокклюзионные симптомы после прекращения гидроксимочевины до мобилизации. Сбор периферических HPCs с помощью плериксы для мобилизации и афереза имел более низкую частоту побочных реакций по сравнению с забором HPCs костного мозга [31]. В дополнение к оптимизации факторов, специфичных для конкретного пациента, процесс сбора данных HPC также потребует определенной оптимизации, характерной для пациентов с SCD. Esrick et al. сообщили о низком выходе сбора у пациентов с SCD, когда аферез выполнялся на границе сбора, рекомендованной производителем для рутинного сбора HPC; Однако это было улучшено при сборе на более глубоком интерфейсе [30]. Механизм повышения выхода при сборе на более глубоком интерфейсе до сих пор неизвестен, но считается, что он связан с измененной формой клеток и седиментацией у пациентов с SCD. Однако, несмотря на то, что требуется модификация интерфейса сбора, HPCs полученные от пациентов с SCD с помощью мобилизации plerixafor, аналогичны HPCs собранным у пациентов с SCD путем забора костного мозга, и HPCs собранным у здоровых доноров с помощью мобилизации G-CSF, при сравнении по профилям экспрессии генов [29].

Помимо тяжести симптомов SCD и длительности прекращения приема гидроксимочевины, другими факторами, прогносящими выход HPCs у пациентов с SCD, являются возраст пациента и резерв костного мозга на момент мобилизации и забора, которые аналогичны данным общей популяции [32]. Интересно, что уровень HbS не коррелировал с количеством HPC-сбора [32]. Некоторые из этих факторов не могут быть легко модифицируемыми, и вероятность успешной мобилизации должна быть принята во внимание, прежде чем включать пациента в исследование генотерапии.

При аллогенной HSCT при гематологических злокачественных новообразованиях миелоаблативное кондиционирование оказывает терапевтическое противолейкозное действие и снижает риск отторжения трансплантата. Несмотря на то, что в генотерапии с использованием аутологичных клеток нет никаких опасений по поводу несовместимости трансплантатов, а антилейкемический эффект не обнаружен у пациентов с SCD, усилия по оптимизации, проведенные в исследовании lovo-cel, позволяют предположить, что миелоаблативное кондиционирование может увеличить экспрессию терапевтического генного продукта [15]. В настоящее время большинство исследований генотерапии проводятся с миелоаблативным кондиционированием, за исключением NCT02186418 [33], в котором используется кондиционирование пониженной интенсивности и лентивирусный вектор для получения серповидного HbF^G16D—Это исследование может дать представление о том, как оптимизировать процесс лечения с помощью генотерапии без миелоабляции, что может быть более подходящим для пациентов с существующим повреждением органов-мишеней. Ранние результаты этого исследования показали, что приживление генетически модифицированных клеток было возможно при снижении интенсивности кондиционирования и продукции HbF по сравнению с другими исследованиями с миелоаблативным кондиционированием, хотя у одного из трех пациентов наблюдалось более низкое приживление и продукция HbF, которые были связаны с субтерапевтическим melphalan [34].

В исследованиях генотерапии с опубликованными результатами сообщалось о приживлении у пациентов примерно через 1 месяц после введения. В период приживления пациентам может потребоваться трансфузионная поддержка, и следует использовать облученные препараты крови из-за иммунокомпрометированного состояния и риска развития GVHD, ассоциированной с переливанием. Было показано, что после приживления терапевтические генные продукты сохраняются в течение всех периодов наблюдения за исследованием, которые в настоящее время варьируются от 1 до 3 лет [15, 17, 19, 20]. Тем не менее, у многих пациентов с SCD, получающих аллогенную HSCT, ранее был выявлен смешанный химеризм с переменной долей донорских клеток [13, 14]; Произойдет ли это с генетически модифицированными аутологичными клетками и повлияет ли это на долгосрочную персистенцию терапевтического генного продукта, до сих пор неизвестно из-за ограниченного периода наблюдения за испытаниями генотерапии.

Ограниченный анализ безопасности, доступный в современных исследованиях генотерапии, показал, что большинство побочных реакций были эффектами миелоаблативной терапии [15, 19, 20]. В то время как часто сообщаемые побочные реакции (такие как стоматит и цитопения) являются обратимыми, одним из долгосрочных последствий, которое до сих пор недостаточно хорошо задокументировано в исследованиях генотерапии SCD, является гонадная токсичность от высокоинтенсивного миелоаблативного кондиционирования, которая может представлять значительный риск бесплодия — большинство пациентов, получающих миелоаблативное кондиционирование на основе бусульфана, будут бесплодными, а пациенты в постпубертатном периоде подвергаются более высокому риску гонадной недостаточности после миелоаблативного кондиционирования [35].

Кроме того, существует обеспокоенность по поводу возможности возникновения новых гематологических заболеваний после генотерапии. У двух пациентов, которые ранее входили в группу А, участвовавших в исследовании lovo-cel, развилась анемия после введения, а также были обнаружены аномальные предшественники эритроидов и трисомия хромосомы 8; Эта совокупность клинических данных изначально вызывала беспокойство в отношении миелодиспластического синдрома, но ни у одного из пациентов не было выявлено предрасполагающих новых мутаций, и этиология этих признаков оставалась неясной [15]. У двух разных пациентов, участвовавших в исследовании lovo-cel, развился новый острый миелоидный лейкоз через 3–6 лет после инфузии, хотя впоследствии было установлено, что инсерционный мутагенез лентивирусной трансдукции вряд ли был причиной [36]. Нецелевое редактирование также является проблемой при генотерапии на основе CRISPR-Cas9, хотя ограниченные опубликованные данные до сих пор не сообщали об этом явлении [17, 20]. Тем не менее, обнаружение низкочастотного нецелевого редактирования может быть сложной задачей. Совсем недавно исследование CEDAR, в котором использовался CRISPR-Cas9 с AAV6 для коррекции гена β-глобина, было добровольно приостановлено и в конечном итоге прекращено из-за длительной цитопении у первого включенного пациента [24]. Неясно, что могло вызвать это, хотя о каких-либо миелодиспластических изменениях не сообщалось. В целом, ограниченная когорта и короткий период наблюдения в ходе испытаний генотерапии до сих пор не могут окончательно исключить возможность гематологической аномалии как непреднамеренного последствия генетической модификации, и пациенты, получившие генотерапию, должны находиться под надлежащим наблюдением в долгосрочной перспективе. Пациенты, получающие exa-cel, будут включены в 15-летнее последующее исследование (NCT04208529) для мониторинга новых злокачественных новообразований и серьезных нежелательных явлений после инфузии.

Несмотря на недавние одобрения, выданные exa-cel и lovo-cel, доступность генотерапии остается ограниченной специализированными лечебными центрами. К сожалению, в Соединенных Штатах примерно 60% пациентов с SCD полагаются на Medicare или Medicaid в качестве основного плательщика медицинской помощи, что ограничивает доступ к специализированной медицинской помощи [37]. Напротив, для пациентов с гемофилией и болезнью фон Виллебранда, которые требуют длительного специализированного лечения, этот показатель примерно в два-три раза ниже [37], что подчеркивает неравенство в здравоохранении, которое необходимо устранить для того, чтобы генотерапия принесла пользу пациентам с тяжелой SCD. Отсутствие доступа к специалистам по серповидноклеточной анемии и специализированным трансплантационным центрам является серьезным препятствием для распространения генотерапии среди пациентов с SCD. Кроме того, генотерапия SCD в настоящее время недоступна в странах с низким уровнем дохода, таких как страны Африки к югу от Сахары, где распространена SCD, и ни одно из клинических исследований генотерапии SCD не проводится в этих странах [38]. Кроме того, цена продукта генотерапии в Соединенных Штатах оценивается от 1,4 до 2,1 миллиона долларов; Согласно анализу влияния на бюджет, это может значительно ограничить немедленную доступность этого варианта лечения и может вынудить плательщиков медицинских услуг принять ограничительную политику в отношении права на получение терапии [39]. Следовательно, разработка инновационных стратегий финансирования генотерапии SCD также является важной областью исследований. Одно из предложений состоит в том, чтобы принять модель оплаты, основанную на стоимости [40], при которой производитель будет получать полную оплату только в том случае, если лечение приносит пользу пациенту. Тем не менее, это представляет собой изменение по сравнению с нынешней моделью оплаты за услуги в Соединенных Штатах и может быть нелегко принято. Академическим и научно-исследовательским институтам также рекомендуется повышать экономическую эффективность своего производственного процесса и изменять методы лицензирования инноваций, чтобы сделать их менее эксклюзивными, особенно когда открытия были поддержаны государственным финансированием [41].

В заключение, ранние исследования среди пациентов с тяжелой SCD показали, что различные стратегии генотерапии, изученные в клинических испытаниях, могут помочь снизить частоту эпизодов VOC, повысить общий гемоглобин и уменьшить гемолиз. Тем не менее, для более полной оценки безопасности и риска этого варианта лечения по-прежнему необходимо более длительное наблюдение. Кроме того, необходимо разработать стратегии по расширению охвата специализированной медицинской помощью для пациентов с SCD и инновационные стратегии финансирования здравоохранения для повышения доступности генотерапии. для мобилизации и афереза имел более низкую частоту побочных реакций по сравнению с забором HPCs костного мозга [31]. В дополнение к оптимизации факторов, специфичных для конкретного пациента, процесс сбора данных HPC также потребует определенной оптимизации, характерной для пациентов с SCD. Esrick et al. сообщили о низком выходе сбора у пациентов с SCD, когда аферез выполнялся на границе сбора, рекомендованной производителем для рутинного сбора HPC; Однако это было улучшено при сборе на более глубоком интерфейсе [30]. Механизм повышения выхода при сборе на более глубоком интерфейсе до сих пор неизвестен, но считается, что он связан с измененной формой клеток и седиментацией у пациентов с SCD. Однако, несмотря на то, что требуется модификация интерфейса сбора, HPCs полученные от пациентов с SCD с помощью мобилизации plerixafor, аналогичны HPCs собранным у пациентов с SCD путем забора костного мозга, и HPCs собранным у здоровых доноров с помощью мобилизации G-CSF, при сравнении по профилям экспрессии генов [29].

Помимо тяжести симптомов SCD и длительности прекращения приема гидроксимочевины, другими факторами, прогностирующими выход HPCs у пациентов с SCD, являются возраст пациента и резерв костного мозга на момент мобилизации и забора, которые аналогичны данным общей популяции [32]. Интересно, что уровень HbS не коррелировал с количеством HPC-сбора [32]. Некоторые из этих факторов не могут быть легко модифицируемыми, и вероятность успешной мобилизации должна быть принята во внимание, прежде чем включать пациента в исследование генотерапии.

При аллогенной HSCT при гематологических злокачественных новообразованиях миелоаблативное кондиционирование оказывает терапевтическое противолейкозное действие и снижает риск отторжения трансплантата. Несмотря на то, что в генотерапии с использованием аутологичных клеток нет никаких опасений по поводу несовместимости трансплантатов, а антилейкемический эффект не обнаружен у пациентов с SCD, усилия по оптимизации, проведенные в исследовании lovo-cel, позволяют предположить, что миелоаблативное кондиционирование может увеличить экспрессию терапевтического генного продукта [15]. В настоящее время большинство исследований генотерапии проводятся с миелоаблативным кондиционированием, за исключением NCT02186418 [33], в котором используется кондиционирование пониженной интенсивности и лентивирусный вектор для получения серповидного HbF^G16D—Это исследование может дать представление о том, как оптимизировать процесс лечения с помощью генотерапии без миелоабляции, что может быть более подходящим для пациентов с существующим повреждением органов-мишеней. Ранние результаты этого исследования показали, что приживление генетически модифицированных клеток было возможно при снижении интенсивности кондиционирования и продукции HbF по сравнению с другими исследованиями с миелоаблативным кондиционированием, хотя у одного из трех пациентов наблюдалось более низкое приживление и продукция HbF, которые были связаны с субтерапевтическим melphalan [34].

В исследованиях генотерапии с опубликованными результатами сообщалось о приживлении у пациентов примерно через 1 месяц после введения. В период приживления пациентам может потребоваться трансфузионная поддержка, и следует использовать облученные препараты крови из-за иммуно-компрометированного состояния и риска развития GVHD, ассоциированной с переливанием. Было показано, что после приживления терапевтические генные продукты сохраняются в течение всех периодов наблюдения за исследованием, которые в настоящее время варьируются от 1 до 3 лет [15, 17, 19, 20]. Тем не менее, у многих пациентов с SCD, получающих аллогенную HSCT, ранее был выявлен смешанный химеризм с переменной долей донорских клеток [13, 14]; Произойдет ли это с генетически модифицированными аутологичными клетками и повлияет ли это на долгосрочную персистенцию терапевтического генного продукта, до сих пор неизвестно из-за ограниченного периода наблюдения за испытаниями генотерапии.

Ограниченный анализ безопасности, доступный в современных исследованиях генотерапии, показал, что большинство побочных реакций были эффектами миелоаблативной терапии [15, 19, 20]. В то время как часто сообщаемые побочные реакции (такие как стоматит и цитопения) являются обратимыми, одним из долгосрочных последствий, которое до сих пор недостаточно хорошо задокументировано в исследованиях генотерапии SCD, является гонадная токсичность от высокоинтенсивного миелоаблативного кондиционирования, которая может представлять значительный риск бесплодия — большинство пациентов, получающих миелоаблативное кондиционирование на основе бусульфана, будут бесплодными, а пациенты в пост-пубертатном периоде подвергаются более высокому риску гонадной недостаточности после миелоаблативного кондиционирования [35].

Кроме того, существует обеспокоенность по поводу возможности возникновения новых гематологических заболеваний после генотерапии. У двух пациентов, которые ранее входили в группу А, участвовавших в исследовании lovo-cel, развилась анемия после введения, а также были обнаружены аномальные предшественники эритроидов и трисомия хромосомы 8; Эта совокупность клинических данных изначально вызывала беспокойство в отношении миелодиспластического синдрома, но ни у одного из пациентов не было выявлено предрасполагающих новых мутаций, и этиология этих признаков оставалась неясной [15]. У двух разных пациентов, участвовавших в исследовании lovo-cel, развился новый острый миелоидный лейкоз через 3–6 лет после инфузии, хотя впоследствии было установлено, что инсерционный мутагенез лентивирусной трансдукции вряд ли был причиной [36]. Не целевое редактирование также является проблемой при генотерапии на основе CRISPR-Cas9, хотя ограниченные опубликованные данные до сих пор не сообщали об этом явлении [17, 20]. Тем не менее, обнаружение низкочастотного не целевого редактирования может быть сложной задачей. Совсем недавно исследование CEDAR, в котором использовался CRISPR-Cas9 с AAV6 для коррекции гена β-глобина, было добровольно приостановлено и в конечном итоге прекращено из-за длительной цитопении у первого включенного пациента [24]. Неясно, что могло вызвать это, хотя о каких-либо миелодиспластических изменениях не сообщалось. В целом, ограниченная когорта и короткий период наблюдения в ходе испытаний генотерапии до сих пор не могут окончательно исключить возможность гематологической аномалии как непреднамеренного последствия генетической модификации, и пациенты, получившие генотерапию, должны находиться под надлежащим наблюдением в долгосрочной перспективе. Пациенты, получающие exa-cel, будут включены в 15-летнее последующее исследование (NCT04208529) для мониторинга новых злокачественных новообразований и серьезных нежелательных явлений после инфузии.

Несмотря на недавние одобрения, выданные exa-cel и lovo-cel, доступность генотерапии остается ограниченной специализированными лечебными центрами. К сожалению, в Соединенных Штатах примерно 60% пациентов с SCD полагаются на Medicare или Medicaid в качестве основного плательщика медицинской помощи, что ограничивает доступ к специализированной медицинской помощи [37]. Напротив, для пациентов с гемофилией и болезнью фон Виллебранда, которые требуют длительного специализированного лечения, этот показатель примерно в два-три раза ниже [37], что подчеркивает неравенство в здравоохранении, которое необходимо устранить для того, чтобы генотерапия принесла пользу пациентам с тяжелой SCD. Отсутствие доступа к специалистам по серповидноклеточной анемии и специализированным трансплантационным центрам является серьезным препятствием для распространения генотерапии среди пациентов с SCD. Кроме того, генотерапия SCD в настоящее время недоступна в странах с низким уровнем дохода, таких как страны Африки к югу от Сахары, где распространена SCD, и ни одно из клинических исследований генотерапии SCD не проводится в этих странах [38]. Кроме того, цена продукта генотерапии в Соединенных Штатах оценивается от 1,4 до 2,1 миллиона долларов; Согласно анализу влияния на бюджет, это может значительно ограничить немедленную доступность этого варианта лечения и может вынудить плательщиков медицинских услуг принять ограничительную политику в отношении права на получение терапии [39]. Следовательно, разработка инновационных стратегий финансирования генотерапии SCD также является важной областью исследований. Одно из предложений состоит в том, чтобы принять модель оплаты, основанную на стоимости [40], при которой производитель будет получать полную оплату только в том случае, если лечение приносит пользу пациенту. Тем не менее, это представляет собой изменение по сравнению с нынешней моделью оплаты за услуги в Соединенных Штатах и может быть нелегко принято. Академическим и научно-исследовательским институтам также рекомендуется повышать экономическую эффективность своего производственного процесса и изменять методы лицензирования инноваций, чтобы сделать их менее эксклюзивными, особенно когда открытия были поддержаны государственным финансированием [41].

В заключение, ранние исследования среди пациентов с тяжелой SCD показали, что различные стратегии генотерапии, изученные в клинических испытаниях, могут помочь снизить частоту эпизодов VOC, повысить общий гемоглобин и уменьшить гемолиз. Тем не менее, для более полной оценки безопасности и риска этого варианта лечения по-прежнему необходимо более длительное наблюдение. Кроме того, необходимо разработать стратегии по расширению охвата специализированной медицинской помощью для пациентов с SCD и инновационные стратегии финансирования здравоохранения для повышения доступности генотерапии.