Человеческий мозг часто - и с немалой долей высокомерия - называют самым сложным объектом во Вселенной. Эта сложность возникает из горстки клеток, которые делятся, мигрируют и, в конце концов, развивают связи, обеспечивающие функции и вычисления, необходимые для адаптивного поведения. Хотя этот процесс развития удивительно надежен, эти нейронные функции и сложные формы поведения не появляются в одночасье. Напротив, развитие мозга, особенно у человека, - это длительный процесс (Rice and Barone, 2000; Semple et al., 2013). Однако зачастую этапы этого процесса развития остаются незамеченными, и, таким образом, биологические основы, обеспечивающие функциональное развитие нейронных цепей, остаются неуловимыми.

Исторически сложилось так, что в области нейронаук развития для понимания формирования цепей использовались либо молекулярные, либо анатомические, либо генетические перспективы. Это можно увидеть в учебниках по нейронауке развития: До недавнего времени в них практически не уделялось внимания тому, как эти процессы проявляются в функционировании и поведении цепей (Rao and Jacobson, 2005; Sanes et al., 2012). Хотя в новых изданиях учебников этот баланс начал меняться (Augustine et al., 2023), слишком часто ограниченное понимание функционального развития приводит к неявным предсказаниям, которые редко выдерживают проверку. Развитие цепей часто изучается через призму синаптической обрезки и пластичности, что приводит к интуитивному пониманию того, что нейронные цепи не проявляют «взрослую» функциональность сразу после развития связей (рис. 1A). Однако цепи также редко демонстрируют последовательное и стабильное продвижение к взрослой функциональности (рис. 1B). Вместо этого, на пути к взрослому типу цепи, функциональное развитие идет по неожиданным, динамичным и, что очень важно, нелинейным траекториям, которые можно понять и оценить только при детальном изучении (рис. 1С). Сюда входят периоды, когда синаптическая связь устанавливается, но нейронная активность кажется случайной (Arroyo and Feller, 2016), полностью отсутствует (Hanse et al., 2013) или имеет паттерны, которые считаются патофизиологическими у взрослых людей (Arancillo et al., 2015). Более того, многие нейронные цепи имеют временные окна, в которых должны происходить определенные события для нормального функционального развития, также известные как критические периоды. Только наблюдая за функциональным развитием нейронных цепей на протяжении всего развития, мы можем оценить нелинейную динамику, ответственную за сложные цепи, лежащие в основе нашего восприятия и поведения.



Figure 1. Implicit predictions of circuit function across developmental time. A, Expected circuit function with no functional development. As soon as a circuit is present, it is functional. B, Expected circuit function with a consistent increase across development. C, Representation of observed circuit function across development, demonstrating that nonlinearities are frequently observed en route to adult-like circuit function.

Поскольку схемы сенсорных систем часто очень стереотипны и относительно хорошо изучены, неврологи могут использовать сенсорные схемы для проверки того, приводят ли различные манипуляции к различным результатам развития. Следовательно, понимание развития сенсорных систем используется в качестве модели для понимания развития всего мозга. В целом, развитие сенсорных цепей происходит по общей схеме: Сенсорные системы развивают плотные и обширные связи, которые затем обрезаются, в результате чего формируется «типичная» схема связей (обзор см. в Martini et al., 2021). Хотя детали, конечно, отличаются в зависимости от конкретной цепи, нейронная активность может направлять как рост аксонов (Durack and Katz, 1996; White et al., 2001; Murakami et al., 2022), так и формирование паттерна обрезки аксонов (Anastasiades and Butt, 2012; Anton-Bolanos et al., 2019; Guillamon-Vivancos et al., 2022). Эффекты этой нейронной активности сильно зависят от молекулярных онтогенетических механизмов (Galuske et al., 1996). Следовательно, сенсорно-вызванная нейронная активность особенно динамична на ранних этапах развития, что приводит к сложным, нелинейным сдвигам, когда эта активность формируется. В этом разделе мы рассмотрим четыре таких функциональных изменения (рис. 2) и обсудим, как эти изменения приводят к формированию соответствующих развитию паттернов активности, которые помогают сенсорным системам развиваться, но у взрослых являются патологическими.



Figure 2. Functional changes that contribute to the nonlinear development of sensory-evoked activity. A, Critical periods are a discrete window of increased circuit plasticity. B, Initially, most neural activity in sensory systems is produced endogenously (i.e., retinal and cochlear waves). Eventually, neural activity in sensory systems originates from exogenous sources. C, In early infancy, cortical sensory areas respond in an all-or-none fashion, with both small and large amplitude sensory stimuli giving the same response. D, In early infancy, sensory responses during wake movements are inhibited. Eventually, this pattern is reversed, such that sensory responses during wake movements are enhanced.

Большая часть ранних работ по развитию зрительной системы и зрительных цепей была посвящена исключительно молекулярным сигналам и аксонному направлению (например, работы Robert Sperry; Sperry, 1963). Затем, в конце 1960-х - начале 1970-х годов, Hubel и Weisel продемонстрировали существование критического периода: В течение дискретного периода развития левый и правый глаза демонстрируют зависимую от активности конкуренцию, которая устанавливает размер и структуру представительства каждого глаза в зрительном таламусе и коре (Feller, 2009; Ackman et al., 2012; Wang and Bergles, 2015). Эта работа показала, что нейронная активность, формирующая паттерн, в данном случае возникающая в сетчатке, может иметь различные (и дискретные) функции развития (рис. 2A), открывая возможность для будущих исследований, чтобы показать, как изменения в формировании паттерна нейронной активности способствуют различным результатам развития. За полвека, прошедшие с тех пор, бесчисленные исследователи выявили и другие сложные взаимодействия между сенсорной активностью и развитием сенсорных систем.

Например, нейроны в развивающихся зрительной и слуховой системах активизируются еще до того, как периферические сенсорные рецепторы начинают реагировать на свет или звук. Вместо того чтобы реагировать на внешние (экзогенные) сенсорные входы, нейроны в этих сенсорных цепях отвечают на внутреннюю (эндогенную) активность, генерируемую спонтанно активными нейронами, которая принимает форму ретинальных и кохлеарных волн (Feller, 2009; Ackman et al., 2012; Wang and Bergles, 2015). Аналогичное явление наблюдается и в развивающейся сенсомоторной системе, когда в периоды REM-сна появляются миоклонические подергивания скелетных мышц, только с помощью прямой активацией периферических проприоцепторов через самостоятельно генерируемые движения (Kreider and Blumberg, 2000; Blumberg et al., 2020). Из работ, проведенных преимущественно в зрительной системе, мы знаем, что нарушение этой ранней эндогенной активности (т.е. нарушение или устранение ретинальных волн) приводит к значительным изменениям в зрительной связности (Ackman and Crair, 2014; Arroyo and Feller, 2016; Choi et al., 2021). Разумеется, по мере развития эндогенная активность снижается, а экзогенная сенсорная активность возрастает (рис. 2B). В конце концов, когда экзогенная активность доминирует, повторное появление эндогенной активности в сетчатке считается патологией, нарушающей зрительное восприятие (Trenholm and Awatramani, 2015).

Если сосредоточиться на неокортексе, то активность коры младенцев в сенсорных областях поразительно прерывиста: у крыс и мышей записи в первичной зрительной и соматосенсорной коре показывают периоды тишины, окруженные периодическими всплесками активности (Khazipov et al., 2004; Hanganu et al., 2006; Colonnese et al., 2010). С помощью электроэнцефалограммы (ЭЭГ) такая же картина наблюдается у недоношенных и перинатальных людей (Whitehead et al., 2018). Несмотря на то, что это типичный паттерн развития, эти всплески активности напоминают патологическую активность, наблюдаемую в бессознательных клинических популяциях, включая неокортес глубоко наркотизированных и коматозных людей (Young, 2000; Amzica, 2015; Purdon et al., 2015). Конечно, ключевым отличием является то, что у младенцев эти всплески происходят наряду с нормальным, соответствующим возрасту поведением, в отличие от отсутствия поведения в бессознательных клинических популяциях. Сходство этой активности с иным патологическим паттерном позволяет сделать заманчивый вывод о том, что всплески, наблюдаемые в неокортексе младенцев, являются побочным продуктом его незрелости и, следовательно, не имеют функционального значения. Однако это не так. Напротив, эти всплески усиливают восходящие сенсорные воздействия, и это усиление, как полагают, укрепляет таламокортикальные связи (Colonnese and Phillips, 2018). Всплески возникают в результате отсутствия торможения обратной связи в кортико-таламических цепях (Murata and Colonnese, 2016), что приводит к реакциям коры по принципу «все или ничего» в ущерб градуированным реакциям на стимулы разной интенсивности (рис. 2C; Colonnese et al., 2010; Dooley et al., 2020). Следовательно, результирующие корковые репрезентации сенсорных импульсов не могут отличить малые входы от больших. Вместо этого всплески активности, вызванные сенсорными сигналами, выполняют другую функцию - позволяют уточнить таламо-кортикальные связи, что, в конечном счете, улучшает сенсорные репрезентации. Со временем эта прерывистая вспышечная активность уступает место непрерывной нейронной активности и градуированным сенсорным реакциям, и этот переход у грызунов завершается к концу второй постнатальной недели (Colonnese et al., 2010; Luhmann and Khazipov, 2018).

В качестве последнего примера можно привести недавние исследования, в которых описаны изменения в развитии взаимосвязи между поведенческими состояниями (сон/бодрствование) и сенсорной активностью. У взрослых грызунов движения во время бодрствования (например, локомоция) усиливают сенсорные ответы в зрительной и соматосенсорной системах (Dadarlat and Stryker, 2017; Ayaz et al., 2019). Было показано, что такое усиление улучшает сенсорную дискриминацию (Bennett et al., 2013) и, как полагают, отражает аттенционную модуляцию сенсорных воздействий (Ferguson and Cardin, 2020). Однако в раннем младенчестве движения во время бодрствования оказывают прямо противоположный эффект на сенсорную активность, возникая наряду со снижением зрительных и соматосенсорных реакций (Mukherjee et al., 2017; Murata and Colonnese, 2018; Dooley et al., 2020). Таким образом, в коре головного мозга младенцев сенсорные импульсы приглушаются - а возможно, и вовсе игнорируются - во время движений в состоянии бодрствования, что является обратным изменением в функционировании систем внимания, которое у взрослых отражало бы полное отсутствие модуляции внимания. Примечательно, что в младенчестве не наблюдается такого торможения сенсорной активности, возникающей во время REM-движений во сне. Это торможение, связанное с бодрствованием, сохраняется до конца второй постнатальной недели, когда начинается усиление активности, связанной с бодрствованием, что знаменует собой начало формирования паттерна, подобного взрослому (рис. 2D; Dooley and Blumberg, 2018; Murata and Colonnese, 2018). Механизм и цель торможения сенсорных реакций, связанного с пробуждением, в раннем младенчестве неизвестны. Однако, как было показано в предыдущих примерах, было бы ошибкой рефлекторно полагать, что этот феномен отражает незрелость схемы и, следовательно, не выполняет никакой функции. Скорее, учитывая связь между сном и пластичностью, наблюдаемую на протяжении всего младенчества (Blumberg et al., 2022), одна из интригующих гипотез заключается в том, что функция этого связанного с бодрствованием торможения сенсорных ответов заключается в ограничении зависящей от активности пластичности сенсорных путей в периоды бодрствования.

В целом, у взрослых людей ощущениями вызванная активность обеспечивает стабильное представление сенсорных воздействий, позволяя нам использовать наши сенсорные системы для взаимодействия с миром. Это понятие настолько укоренилось в нашем представлении о сенсорно-вызванной активности, что трудно представить, что она может выполнять какую-либо другую функцию. Однако в процессе развития сенсорно-вызванная активность часто служит для формирования и обрезки сенсорных цепей, а не для создания стабильного представления о мире. Эта функция развития, хотя и необходима для развития сенсорных цепей, приводит к появлению паттернов активности, которые не могут представлять сенсорные входы с точностью, «подобной взрослой». Таким образом, если у взрослых эти паттерны нарушают основное предположение о том, что «должна» представлять сенсорно-вызванная активность, как мы уже описывали, то в младенчестве они являются критическим компонентом развития сенсорной системы.

Как и сенсорные системы, развивающаяся двигательная система представляет собой спонтанно активную сеть. Однако, в отличие от сенсорных систем, «функциональные» моторные структуры, по определению, преобразуют нейронную активность в движения, которые могут мешать текущему поведению. Таким образом, чтобы предотвратить дезадаптивное поведение зарождающихся моторных структур, различные моторные структуры становятся функциональными - или способными производить движения - в удивительно разные сроки. В процессе развития первые движения, которые возникают у грызунов в позднем эмбриональном возрасте, непосредственно производятся в спинном мозге (Robinson et al., 2000). Работы, проведенные на цыплятах, показывают, что эти первые движения являются результатом спонтанной спинальной активности, а не сенсорной стимуляции (Hamburger et al., 1966; Provine et al., 1970). Однако, поскольку соматические и проприоцептивные рецепторы уже функционируют, эти движения вызывают активность в развивающемся спинном мозге, которая создает и укрепляет первые сенсомоторные петли.

По мере развития все больше и больше двигательных структур становятся способными к производству движений. У грызунов двигательные ядра ствола мозга, включая красное ядро, предназначенные для движений конечностей начинают управлять текущим поведением примерно с рождения (Kreider and Blumberg, 2000; Del Rio-Bermudez et al., 2015). Однако развивающаяся сенсомоторная сеть еще далека от зрелости. У крыс первичная моторная кора (M1) - архетип моторных структур млекопитающих - начинает производить собственные движения только на 25-й постнатальный день, а моторная карта «взрослого типа» формируется примерно на 60-й постнатальный день (Young et al., 2012; Singleton et al., 2021). Данные, полученные от человеческих младенцев, перенесших перинатальный инсульт в области M1, указывают на аналогичные сроки развития (Kirton and Deveber, 2013; также см. Blumberg and Adolph, 2023a,b). У взрослых повреждение моторной коры часто приводит к серьезному дефициту движений или параличу (Freund, 2007). Но в младенчестве двигательные структуры ствола мозга могут управлять всеми видами поведения, необходимыми для выживания. Однако по мере развития младенцев М1 в конечном итоге принимает на себя функции взрослого моторного контроля, и по мере роста и созревания моторной карты М1 в таких структурах ствола мозга, как красное ядро, сужаются (Williams et al., 2014; Williams and Martin, 2015).

Важно отметить, что М1 не молчит до начала коркового моторного контроля. Напротив, его нейронная активность преимущественно отражает сенсорную обратную связь от движений, производимых в стволе мозга (Chakrabarty and Martin, 2000; Tiriac and Blumberg, 2016; Dooley and Blumberg, 2018). Таким образом, несмотря на свое название, активность в младенческой М1 очень похожа на активность в близлежащей первичной соматосенсорной коре (S1; Dooley and Blumberg, 2018; Gomez et al., 2021), и это открытие, вероятно, отражает общее эволюционное происхождение М1 и S1 (Kaas, 2004). Также как и у S1, эта ранняя сенсорная активность имеет решающее значение для развития M1: Хроническое торможение активности M1 препятствует развитию моторного контроля (Chakrabarty and Martin, 2005). Но хроническое торможение М1 также влияет на развитие других моторных структур, таких как красное ядро, предотвращая возрастное снижение моторной функциональности, которое наблюдается в других случаях (Williams and Martin, 2015). Это позволяет предположить, что моторные структуры в стволе и коре мозга демонстрируют зависимую от активности конкуренцию, хотя точные паттерны активности М1 и красного ядра, обеспечивающие эту конкуренцию, пока не установлены.

У крысят сенсорные ответы, определяющие раннее функциональное развитие М1, поступают в М1 параллельно с S1 до конца второй постнатальной недели, когда начинает формироваться последовательный поток соматосенсорных импульсов - от S1 к М1 - как у взрослых (Gomez et al., 2021). Эти параллельные сенсорные воздействия в S1 и M1 играют роль в активации молчащих меж-кортикальных синапсов, что является ключевым шагом, определяющим, какие меж-кортикальные связи сохраняются, а какие в конечном итоге обрезаются (Anastasiades and Butt, 2012), - процесс, который, вероятно, обеспечивает соматотопическое выравнивание S1 и M1. Аналогичная картина - включая переход от параллельных к последовательным восходящим сенсорным воздействиям - была показана в развивающейся зрительной системе (Warner et al., 2012; Murakami et al., 2022). В совокупности эти данные свидетельствуют о том, что иерархии коры, занимающие центральное место в теориях функционирования неокортекса у взрослых, в значительной степени отсутствуют в мозге младенцев, что является еще одним примером, затрудняющим прямое сравнение функций неокортекса у младенцев и взрослых.

Если смотреть дальше M1, то префронтальная кора хорошо известна своим затяжным развитием (Klune et al., 2021): У людей префронтальная кора продолжает развиваться вплоть до молодого зрелого возраста (Petanjek et al., 2011; Kolk and Rakic, 2022). В процессе развития префронтальная кора имеет ряд общих черт с остальной частью неокортекса, демонстрируя периоды относительного молчания, сменяющиеся всплесками активности (Chini et al., 2022; Kalemaki et al., 2022), которые соответствуют периодам сна и бодрствования (Gomez et al., 2023). Но в отличие от других областей коры, которые в основном имеют один доминирующий вход (Colonnese et al., 2010; Dooley and Blumberg, 2018; Glanz et al., 2021), ранняя активность префронтальной коры формируется под влиянием неоднородных и неуловимых воздействий (Gomez et al., 2023). Длительное развитие префронтальной коры и ее относительная независимость от сенсорных воздействий позволяют различным условиям окружающей среды формировать ее функции высшего порядка, связанные с принятием решений (Johnson et al., 2015; Werchan and Amso, 2017). Хотя это делает префронтальную кору весьма адаптируемой, в некоторых условиях это может привести к дисфункции во взрослом возрасте (Bitzenhofer et al., 2020; Kolk and Rakic, 2022). Таким образом, как и в случае с сенсорной и моторной системами, определение воздействий, которые определяют активность префронтальной коры в раннем возрасте, и понимание того, как различные условия окружающей среды формируют функциональное развитие префронтальной коры, имеют решающее значение для понимания ее функций и дисфункций у взрослых.

Таким образом, функции нейронных цепей не развиваются по линейной траектории в неокортексе, где информация преимущественно кодируется с помощью скоростных кодов и передается через дальние связи, которые устанавливаются во время раннего развития. Верно ли это и для мозжечка, подкорковой области мозга, которая кодирует информацию с помощью комбинации скорости и синхронности, где основные типы клеток работают непрерывно и где динамическая перестройка цепи происходит постнатально?

Развитие мозжечка отличается от других областей мозга по многим параметрам. Его преобладающий тип клеток, гранулезные клетки, продолжают пролиферировать в течение нескольких недель после рождения у грызунов и в течение нескольких лет после рождения у человека (Wallace, 1999; Limperopoulos et al., 2005; Volpe, 2009). С интеграцией гранулезных клеток происходит перестройка и обрезка глутаматергических афферентных связей в мозжечке (van der Heijden and Sillitoe, 2021). Неудивительно, что в этот период нейронные функции и поведение, зависящие от мозжечка, продолжают развиваться, но, как и в случае с корой головного мозга, это развитие не происходит линейно.

Мозжечковая схема развивается не одинаково быстро во всех областях, и приобретение специфического поведения частично следует за временной динамикой анатомического развития мозжечковых долек, опосредующих это поведение (Beekhof et al., 2021). Тем не менее, мозжечок важен для нормального приобретения неонатальных двигательных рефлексов (отрицательного геотаксиса и рефлекса вправления) даже на второй постнатальной неделе (van der Heijden, Gill, et al., 2022; van der Heijden et al., 2023), задолго до того, как клеточные или синаптические схемы полностью сформируются в коре мозжечка (van der Heijden and Sillitoe, 2021). Это говорит о том, что даже незрелый мозжечок, схема которого значительно отличается от мозжечка взрослого человека, все еще вносит свой вклад в раннее постнатальное поведение.

Такой ранний вклад мозжечка в поведение особенно озадачивает, если учесть характер нейронной активности в мозжечке. Во взрослом мозжечке клетки Пуркинье, первичные проекционные нейроны мозжечка, работают с высокой и постоянной частотой (50-100 Гц; Heck et al., 2013; van der Heijden, Brown, et al., 2022). У молодых грызунов скорость в нейронах клеток Пуркинье не только ниже, но и характеризуется периодическими паузами, что приводит к формированию паттерна целевой стрельбы, напоминающего всплеск (Arancillo et al., 2015; Beekhof et al., 2021; van der Heijden et al., 2021). Однако у взрослых животных всплески наблюдаются преимущественно в животных моделях двигательных нарушений мозжечка: Всплески клеток Пуркинье часто считаются отличительным признаком патофизиологической функции мозжечка (Snell et al., 2022; van der Heijden et al., 2024). Таким образом, «нормальная» функция должна рассматриваться в определенном контексте развития, поскольку одни и те же нейронные сигналы могут быть по-разному закодированы в разные временные точки.

Этот контекст развития для нейронного кодирования действительно подтверждается недавней работой, в которой показано, что нейронные сигналы о самодвижении по-разному кодируются в мозжечке во время развития по сравнению со взрослыми (Richardson et al., 2024). Переходные состояния нейронной активности в мозжечке на протяжении развития также вызывают вопрос: Служит ли эта ранняя нейронная активность для формирования поведения или функции схемы в определенные критические периоды, как это наблюдается в неокортикальных областях мозга? Хотя существование критических периодов в мозжечке все еще остается предметом изучения, несколько исследований показывают, что нейронная активность (Badura et al., 2018) и пластичность (Wu et al., 2024) по-разному важны для становления мозжечкового поведения и в разные периоды развития. Это позволяет предположить, что изменения в развитии нейронных цепей, зависящие от активности, происходят и в мозжечке. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить точные механизмы развития, устанавливающие функции взрослого организма, и клеточные основы, различающие функции мозжечка у новорожденных и взрослых животных.

В медицинской практике специалисты по педиатрии заботятся о пациентах в младенческом, детском и подростковом возрасте. Такая специализация отражает тот факт, что различия в заболеваниях, физиологии и анатомии между детьми и взрослыми, возникающие в процессе развития, требуют специализированного ухода (National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2023). В отличие от этого, в лабораторных условиях к изучению расстройств нейрального развития не всегда подходят с точки зрения развития. Поэтому в животных моделях неврологических заболеваний исследования нейронных функций часто проводятся только на взрослых животных. Эти исследования дают представление о конечной, статической разнице в нейронной функции между животными, прошедшими здоровое развитие, и теми, кто его не прошел (рис. 3А). Тем не менее, такие исследования не дают представления о том, когда произошло расхождение в развитии и почему это расхождение приводит к аномальной нейронной функции. Например, изменение начала критического периода развития может пропустить критическое окно для будущих событий и тем самым застопориться на определенной стадии развития (рис. 3B). Или же траектория развития может повторять траекторию развития здоровой цепи до определенного момента, когда в состоянии болезни цепь больше не развивается (рис. 3C). Эти изменения в динамике развития в контексте заболевания потребуют различных терапевтических вмешательств, поэтому тщательное исследование динамики развития необходимо при изучении нарушений нейроразвития.



Figure 3. Advantages of a developmental perspective on circuit function. A, Circuit function (and dysfunction) is apparent in adults, but assessing circuit function at a single time point fails to provide perspective on the trajectory to dysfunction. B, C, Examples of possible routes to the decrease in circuit function observed in “disease a” and “disease b” shown in A.

Понимание времени расхождения между здоровым и нарушенным развитием очень важно для терапевтических вмешательств. Часто вопрос о сроках решается путем изучения периода, когда нейронная активность или функция гена необходимы для функционального развития (Krishnan et al., 2015; Li et al., 2021; Gibson et al., 2022; Hunter et al., 2024). Выявление этих критических периодов имеет большое значение для определения того, когда терапевтические вмешательства, такие как генная терапия, будут наиболее эффективными. Однако исследования критических периодов не дают полного представления о том, почему нейронная активность или функция генов необходима в определенный период нейронного развития. Лучшее понимание динамических процессов, вызывающих критические периоды, обеспечит более глубокое механистическое понимание шагов, которые происходят на пути к созданию сложного мозга взрослого человека.

На самом деле, эти преимущества не являются чисто теоретическими. В различных экспериментальных парадигмах сочетание генетических возмущений с методами электрической регистрации позволило обнаружить изменения в нейронной активности, которые не были бы выявлены или даже предсказаны только на основе генетического анализа (Nomura et al., 2017; Camp et al., 2023; Hussein et al., 2023; Ciceri et al., 2024). Такие механистические исследования могут выявить динамику развития, которая необходима для функционирования нейронов во взрослом возрасте (Tasnim et al., 2024). Общие изменения в этой функциональной динамике могут объяснить, почему широкий спектр генетических возмущений может приводить к сходным фенотипам нейроразвития у младенцев. Сочетание подходов, основанных как на развитии, так и на системной нейронауке, позволяет создавать терапевтические вмешательства, основанные на точно рассчитанной по времени нейромодуляции. Такая терапия, направленная на лечение аномальной нейронной активности, а не генетических нарушений, может применяться к более широкому кругу пациентов, чем высоко персонализированная генетическая терапия.

Наконец, изучение генетических моделей нейроразвивающих расстройств в контексте развития предоставит неоценимые возможности для того, чтобы начать связывать информацию о функции генов с нейронной функцией. Множество различных генетических мутаций связаны с нейроразвивающими расстройствами со схожими характеристиками (Zech et al., 2020; Gidziela et al., 2023). И наоборот, различные мутации в одном и том же гене или неполная пенетрантность могут вызывать целый ряд фенотипов нейроразвития, связанных с одним и тем же геном (Dzinovic et al., 2022; de Masfrand et al., 2024). Изучение того, как генетические мутации влияют на нейронную функцию, может устранить пробел в понимании того, как генотип влияет на фенотип, и откроет новые возможности для лечения растущей популяции людей с нарушениями нейроразвития.

Изучение функционального развития нейронных цепей сопряжено с рядом трудностей. Начнем с того, что многие поведенческие тесты, используемые для изучения нейронных функций, предназначены для взрослых животных, а эти тесты часто опираются на движения и поведение, которые ограничены у молодых грызунов. Эти ограничения можно частично преодолеть, изучая специфическое для данного возраста или обогащенное поведение, например подергивания во время сна, моторные рефлексы в период развития или ранние постнатальные вокализации. Однако, по сравнению с изучением поведения взрослых животных, существует недостаток анализов, пригодных для тестирования поведения развивающихся грызунов. Расширение и валидация поведенческих тестов для оценки нейронных функций во время развития было бы очень ценным для области системной нейронауки развития.

Существуют значительные ограничения, связанные с техническими подходами, используемыми для изучения нейронной функции у развивающихся животных. Для стабильной записи нейронов требуются записывающие устройства, которые надежно крепятся как к мозгу, так и к черепу. У взрослых животных такая стабильность обычно достигается путем приклеивания записывающего устройства к черепу или фиксации черепа животного в установке, поскольку череп и мозг сохраняют статичное положение. Однако у развивающихся грызунов постоянный рост черепа и мозга создает проблемы для фиксации записывающих устройств в течение длительного времени (Gottlieb et al., 1977; Khazipov et al., 2015). Кроме того, мягкий состав растущего черепа усложняет попытки стабилизировать мозг в записывающем или хирургическом устройстве. Наконец, после установки записывающих устройств или головных пластин грызунов часто размещают в одном помещении, что не представляется возможным для ранних неонатальных детенышей, которые еще кормят грудью. Эти технические ограничения можно устранить с помощью специальных хирургических методов, специализированных платформ для записи (Blumberg et al., 2015) и оптимизированных режимов анестезии, хотя эти решения требуют постоянной доработки и проверки.

Кроме того, меняющаяся динамика развития неизбежно требует проверки нейронных функций в разных временных точках. Существует два пути достижения этой цели: (1) продольные исследования, которые требуют преодоления вышеуказанных проблем, или (2) острые эксперименты, проводимые на разных когортах животных в многочисленных временных точках. Такие острые эксперименты требуют больше ресурсов, чем исследования в одной временной точке, и для сравнения динамики развития в нескольких временных точках необходимы относительно большие объемы выборки. Для оптимизации количества измерений, необходимых для фиксации динамики развития нейронных функций, требуется продуманный экспериментальный дизайн. Хотя изучение нескольких временных точек требует больших затрат ресурсов, оно необходимо для полного понимания временной динамики нейронного развития и механизмов, лежащих в основе становления функции цепи.

Несмотря на технические и экспериментальные препятствия в системной нейронауке развития, эта область также выигрывает от последних технических инноваций как в нейронауке развития, так и в системной нейронауке. Органоидные исследования теперь позволяют изучать функциональные свойства нейронов в контексте ко=-культивированных нейронов на генетическом фоне человека. Хотя органоиды имеют свои ограничения, особенно в отношении поведения, эти исследования уже обнаружили фундаментальные различия в динамике развития между здоровыми развивающимися и страдающими от нейроразвития органоидными культурами (Hussein et al., 2023; Li et al., 2023). Кроме того, постоянно расширяющийся список экспериментальных подходов системной нейронауки, включая новые вирусные конструкции, оптогенетику и визуализацию кальция, может быть легко применен в развивающихся системах, открывая множество новых подходов к решению существующих вопросов. Таким образом, как никогда ранее, научный инструментарий хорошо подходит для изучения системной нейронауки развития.

Поведенческое развитие иногда характеризуется как непрерывное усложнение поведения. Самые ранние движения - это простые подергивания, которые используются как строительные блоки для многосуставной координации конечностей, локомоции и, в конечном итоге, сложного, адаптивного поведения (Altman and Sudarshan, 1975; Richmond and Sachs, 1980; Hall and Oppenheim, 1987; Robinson et al., 2000). Эту закономерность - от простого к сложному - можно наблюдать и в развитии рецептивных полей. В коре головного мозга зрительные рецептивные поля изначально простые и однородные, но по мере развития они становятся сложными и более гетерогенными (Rochefort et al., 2009; Colonnese et al., 2010). Аналогичная траектория наблюдается также в развивающейся слуховой и соматосенсорной коре (Kral and Pallas, 2011; Seelke et al., 2012; Glanz et al., 2023). Возможно, благодаря этим прогрессиям в развитии, мы неявно представляем себе, что функциональное развитие - это путь от простых к сложным паттернам активности, и что этот процесс прямолинеен и предсказуем (рис. 1A,B). Но, как уже говорилось в этом обзоре, функциональное развитие редко бывает простым. И даже при наличии совершенных молекулярных и генетических знаний функциональное развитие все равно не является предсказуемым.

Понимание того, как развивается нервная система, требует понимания того, как анатомия, молекулярные факторы, генетика и активность нейронов взаимодействуют для развития нейронных функций и сложного поведения. Каждый из этих элементов сам по себе является измерением, которое не следует игнорировать. Однако функциональное развитие цепей не только расширяет наши знания о типичном развитии: Оно также имеет фундаментальное значение для понимания механизмов, приводящих к нарушениям нейроразвития. Изучение различий в функционировании цепей у взрослых позволяет понять последующие последствия этих нарушений. Однако чрезмерная зависимость от взрослых затрудняет или даже делает невозможным определение того, когда функциональное развитие отклоняется от нормальной динамики и является ли дисфункция взрослого отражением аномальных процессов развития, компенсаторных механизмов или их комбинации (рис. 3). Знание того, когда в процессе развития здоровые и патологические состояния расходятся в плане нейронных функций, восприятия и поведения, имеет решающее значение как для разработки новых методов лечения, так и, в некоторых случаях, для определения сроков применения этих методов. Выбор времени терапевтического вмешательства особенно важен, когда развитие функциональных схем зависит от конкретных событий, происходящих в критические периоды.

До недавнего времени наше понимание развития нервной системы определялось преимущественно молекулярными, анатомическими и генетическими методами, поскольку регистрация активности нейронов у не-анестезированных животных была невозможна. Но это уже не так - десятки лабораторий по всему миру регулярно регистрируют нейронную активность у младенцев (Pocratsky et al., 2023; Fechner et al., 2024; Reid et al., 2024; Vita et al., 2024). Несмотря на сохраняющиеся сложности, системная нейронаука развития сегодня является жизнеспособным и плодотворным подходом. И в отличие от многих других специальностей, в системной нейронауке развития некоторые из наиболее фундаментальных данных еще не собраны. Наблюдение - это первый шаг научного метода; явление должно быть задокументировано, прежде чем им можно будет манипулировать. Однако даже на сегодняшний день полностью описательные исследования функционального развития продолжают давать удивительные и впечатляющие результаты (Cai et al., 2024), освещая полностью неизвестные и ранее не предсказанные траектории развития.