Crystal structure of the human angiotensin-converting enzyme-lisinopril complex.
Natesh, R., Schwager, S. L. U., Sturrock, E. D. & Acharya, K. R. Nature421, 551-554 (2003) | |
FURTHER READING Zaman, M. A., Oparil, S. & Calhoun, D. A. Drugs targeting the renin-angiotensin-aldosterone system. Nature Rev. Drug Discov.1, 621-636 (2002) | |
C 1980s ингибиторы (ACE inhibitors) широко используются для первоочередной терапии середечнососудистых и почечных наушений, таких как , инфаркт миокарда и диабетическая нейропатия. Но интересно то, что ACE ингибиторы начали успешно использоваться без знания структуры энзима, исходя из механичтической гомологии с .
Acharya и др. заполнили существующий пробел, определив X-ray структуру ACE и его комплекса с широко используемым ACE ингибитором lisinopril,при высоком разрешении. Имеется две изоформы ACE (соматическая и тестикулярная), но авт. анализировали более короткую тестикулярную версию, которая содержит carboxy-terminal (C) домен (соматическая форма содержит C- и N-терминальный домен), т.к. ранее было показано, что C домен являюется доминирующим функциональным сайтом.
Трехмерная структура показала, что ACE фактически мало напоминает carboxypeptidase A (за исключением цинк-связывающего мотива в активном сайте).На самом деле она напоминает крыс и Pyrococcus furiosus , несмотря на небольшое количество сходных общих аминокислотных повледовательностей у этих двух белков. это сходство распространяется на активный сайт, который состоит из глубокго узкого канала, который делеит молекулу на два субдомена. На верхушке молекулы имеется N-терминальная 'крышечка', которая, по-видимому, позволяет только небольшим пептидным субстратам (25–30 аминокислот) достигать расщепа (cleft) активного сайта — это объясняет неспособность ACE гидролизовать большие, упакованные субстраты. Известные ингибиторы ACE соединяются и с C и с N доменами, знание этой структуры позволит создать следующее поколение домен-селективных ACE ингибиторов с более высоким потенциалом с ментьшими побочными эффектами и новыми показаниями для лечения.