Гены, белки и мутацииАдренэргические Рецепторы |
|
|---|---|
|
|
Adrenergic receptors (ARs)(Koch et al, 2000) принадлежат к сверхсемейству мембранных белков, активирующих гетеротримерный гуаниновый нуклеотид (G) связывающие белки (heterotrimeric guanine nucleotide (G) binding proteins). α1 и β-Ars присутствуют в миокарде и стимулируются с помощью симпатических трансмиттеров, эпинефрина и норэпинефрина. В сердце замена агонистом β-ARs ведет к первичной активации аденилил циклазу (adenylyl cyclase(AC)stimulatory G protein) стимулирующего G белка, Gs, что ведет к увеличению внутриклеточного цАМФ и протеин киназы А (РКА) Имеется 3 β-AR субтипа с разными молекулярными функциональными и фармакологическими характеристиками. β1-AR наиболее многочисленный в сердце млекопитающих (75-80%). β2-ARs составляет остальную часть, хотя в сердце человека обнаружен и β3β1-AR и beta;2-AR купируются с АС и обеспечивают позитивную ионотропию (ionotropy) в результате поступления цАМФ и кальция. Иногда β2-AR может соединяться также с аденилил циклазу ингибирующего G белком (adenylyl cyclase inhibitory G protein) , Gi.
Активированные α1-ARs, которые существуют в трех субтипах, сначала соединяются с G белком, Gq, который активирует фосфолипазу С (phospholipase C (PLC)). В результате увеличивается количество вторичных мессенджеров инозитол трифосфата и диацил глицерала (diacylglyceral (DAG)), который ведет к увеличению внутриклеточного кальция и активации протеин киназы С (РКС). α1A- и α1B-ARs обнаруживаются в миоцитах как и другие рецепторы, соединяющиеся с Gq, такие как рецепторы для ангиотензина II и эндотелина I.
Целенаправленное фосфорилирование активированных рецепторов ведет к отсоединению от G белка ( процесс десенсибилизации (desenitization)). Этот процесс инициируется фосфорилированием агонистами-оккупируемых рецепторов на внутриклеточных остатках. Фосфорилирование рецепторов завершается с помощью киназ, зависящих от вторичных мессенджеров, таких как РКА и РКС, а также семейством киназ, известных как G protein-coupled receptor kinases (GRKs). Гомологичная десенсибилизация ARs, как и др. рецепторов, купированных с G белком, нуждается не только в действии GRKs, но и в связывании со вторичным белком, β-arrestin, который связывается с фосфорилированными рецепторами и стерически способствует дальнейшему соединению с Gs. Имеется 6 членов семейства GRK. β-adrenergic receptor kinase (βARK1), известная также как GRK2, является первичной GRK экспрессируемой в сердце, тогда как GRK3 ( известная также как βARK2), GRK5 и GRK6 также обнаруживаются в миокарде. GRKs являются серин/треониновыми киназами с общей характеристикой фосфорилирования только агонистом-оккупированных рецепторов и тем самым запуска десенсибилизации.
GRKs обладают также общей потребностью находиться в плазменных мембранах перед активацией. Напр., βARK1 ( и GRK3) являются сначала цитозолными ферментами, которые должны транслоцироваться в мембрану (оболочку), чтобы фосфорилировать ею активированный рецепторный субстрат. транслокация обусловливается специфическим физическим взаимодействием βARK1 с мембран-связанной βγ субъединицей G белков (Gβγ). Это физическое взаимодействие картируется приблизительно в 100 аминокислотной области, расположеной в С-терминальном домене фермента. Эта область перекрывается с доменом pleckstrin homology (PH), коследовательности которого обнаруживают высокое сродство к кислым фосфолипдам и связыванию с мембранами. Важно, что С-терминальный домен βARK1, включающий 194 аминокислоты, известный как βARKct, является эффектиным ингибитором &beta'ARK1 посредством ингибирования связывания Gβγ.
|