A DECADE OF CDK5Rani Dhavan & Li-Huei Tsai Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 749 -759 (2001)
|
Идентифицированная 10 лет назад cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) оказалась важным регулятором нейрональной миграции в развивающейся центральной нервной системе. CDK5 фосфорилирует различные субстраты, участвуя в регуляции ряда клеточных процессов - от адгезии и подвижности до синаптической пластичности и привыкания к лекарствам. Дерегуляция этой киназы связана с нейродегенеративными болезнями.
Рис.1. Cyclin-dependent kinase 5 (CDK5) является членом семейства cyclin-dependent kinase (CDK). Мономерная CDK5 не обладает ферментативной активностью и нуждается в ассоциации с регуляторным партнером для своей активации. Идентифицированы два активатора для CDK5 - p35 и p39.
Рис.2. Ассоциация с активатором p35 или p39 необходима и достаточна для максмальной активации CDK5. Активность CDK5 управляется с помощью временной и пространственной экспрессии и внутриклеточной локализации p35 и p39. Транскрипционныеи посттранскрипционные события также регулируют CDK5.
Рис.3. Лучше всего изучена роль CDK5 в регуляции цитоархитектуры центральной нервной системы. Известно около двух десятков белков с разными функциями, которые идентифицированы как субстрат для CDK5, а также киназа участвует в регуляции динамики актина, стабильности микрротрубочек и транспорта, обеспечиваемой кадхерином адгезии, в ведении аксонов, секреции, транспорте мембран и передаче сигналов dopamine. Вывявлена активность C5 и в не-нейрональных тканях, предполагается что CDK5 играет роль в миогенезе, дифференцировке гематопоэтических клеток, сперматогенезе, секреции инсулина и дифференцировке хрусталиков.
Рис.4. Обработка нейронов neurotoxic insults вызывает обусловленное calpain расщеплением p35 в p25 (в 208-остатков С-терминальный фрагмент p35). Хотя p25 может связываться и активировать CDK5 он не содержит сигнал myristoylation и является более стабильным, чем p35. Генерация p25, следовательно, обеспечивает пролонгированную активацию и иную локализацию (mislocalization) CDK5, и гиперфосфорилирование субстрата подобно Tau. Введение p25 в нейроны продуцирует существенные эффекты, включая ретракцию неритов, колапс микротрубочек и апоптоз.
Рис.5. В головном мозге человека повышенные уровни p25 коррелируют с болезнью Alzheimer's. Повышенные уровни p25 и ассоциированной с Cdk5 киназной активности обнаруживаются также в спинном мозге трансгенных мышей, экспрессирующих мутантную superoxide dismutase, которая идентифицирована и у пациентов с familial amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Продукция p25 м.б., следовательно, общим нейротоксическим фактором в патологии нескольких нейродегенеративных заболеваний.
Ссылки |