Cytochrome P450 (CYP450) белки метаболизируют широкий круг xenobiotics, включая средовые соединения и вообще более всего лекарства. Сегодня у человека известно 5 белков CYP450, метаболизирующих более 90% лекарств. используемых сегодня (CYP3A4 один метаболизирует свяше 50% всех лекарств); более того, имеется ряд хорошо известных полиморфизмов среди CYP450 белков, которые обладают сходными различями в способности метаболизировать лекарства, это м. оказывать существенное влияние на эффективность и токсичность, а также на взаимодействия между лекарствами.

CYP450

Несмотря на их значение, структура CYP450 белка человека не была широко доступна, но теперь опубликована кристаллическая структура CYP2C9 by Harren Jhoti и др. в Nature. Работа описывает структуру несвязанного CYP2C9 и CYP2C9, связанного с антикоагулянт warfarin. Структура обнаруживает неожиданный сайт связывания и предоставляет доказательства аллостерического механизма в функционировании CYP2C9.

Было предположено, что CYP2C9 преимущественно связывает небольшие липофильные субстраты посредстом основных остатков в анион-связывающем активном сайте. Опубликованная структура, однако, показывает, что нет основных остатков, в этом сайте, который должен взаимодействовать с субстратом. И в самом деле, остатки, которые предположительно д. участвовать в анионном связывании, действительно, уводятся из настоящего сайта связывания, которое содержит два кислых остатка, потенциально способных обеспечить взаимодействие с лигандом.

Хотя структура самого CYP2C9 важна, но структура этого белка, соединённого с warfarin, в принипе более информативна для понимания в целом зваимодействий между лекаарством и белком. CYP2C9–warfarin структура выявляет рад нео.иданных точек взаимодействия между белком и лекарством, а также идентифицирует новый связывающий карман — аминокислотные остатки в этой области были идентифицированы ранее благодаря исследованиям мутагенеза как вносящие вклад в каталитическую активность CYP2C9, но и не предполагалось, что они м. представлять собой сайт связывания.

Этот новый связывающий карман является теоретически достоточно большим, чтобы приспособиться к связыванию дополнительных малых молекул в то же самое время, что и warfarin; CYP3A4 обладает также способностью связывать множественные лиганды, это важно для понимания механизма действия CYP450 белков в целом и особенно для взаимодействия между лекарствами. Более того способ связывания warfarin с помощью CYP2C9 указывает на возможный аллостерический механизм действия; авт. указывают на то, что определение, является ли идентифицированный сайт связывания 'первичным сайтом связывания' для субстрата, 'сайтом связывания ингибитора' или функционирует как аллостерический механизм, является задачей будущего.

Итак, эта работа демонстрирует, что детальное изучение CYP450s человека таит ряд сюрпризов и было бы интересно посмотреть, насколько в целом приложимо то что выявлено для CYP2C9 и для др. CYP450s.