CBL

CBL: MANY ADAPTATIONS TO REGULATE PROTEIN TYROSINE KINASES Christine B. F. Thien & Wallace Y. Langdon Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 294 -307 (2001)
Ответы на внеклеточные стимулы часто передаются от рецепторов клеточной поверхности к протеин тирозин киназам, которые , если активированы, инициируют образование белковых комплексов, которые передают сигналы по всей клетке. Важным компонентом этих комплексов является продукт прото-онкогена c-Cbl, который специфически находит активированные протеин тирозин киназы и регулирует передачу ими сигналов. (Рис.1.) (Рис.2.) (Рис.3.) (Рис.4.) (Рис.5.) (Рис.6.)	c-Cbl является мультидоменовым сигнальным белком, который впервые был идентифицирован как часть онкогенного мышиного ретровируса. Др. гомологи идентифицированы у млекопитающих (Cbl-b и Cbl-3), и Cbl белки у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans. Мутации потери функции в Cbl у C. elegans (известного как SLI-1) восстанавливают передачу сигналов от слабо активной LET-23 receptor tyrosine kinase (RTK), следовательно, определенные Cbl белки ведут себя как негативные регуляторы RTKs. Все Cbl белки имеют уникальный tyrosine-kinase-binding (TKB) домен, который распознает фосфорилированные тирозины на активированных RTKs, и RING finger домен, который привлекает к себе ubiquitin-conjugating энзимы. Эти два домена в первую очередь ответственны за функционирование Cbl белков как ubiquitin protein ligases, которая управляет multi-ubiquitylation и подавлением RTKs. c-Cbl м. также находить и негативно регулировать не-рецепторные протеин киназы, такие как Syk и ZAP-70, но неясно, связан ли этот механизм с E3 активностью. Cbl белки имеют дополнительные области, которые обеспечивают связывание с многочисленными белками, которые содержат Src homology region 2 и 3 (SH2 и SH3) домены, и 14-3-3 белки. Эти области ассоциированы с образованием белковых комплексов на сайте активированных тирозин киназ, некоторые из которых участвуют в резорбции кости, поступлении глюкозы и клеточном распространении. Cbl белки м.б. онкогенными за счет избыточной экспрессии лишь TKB домена (v-Cbl) или в результате делеции аминокислот внутри -спирали в небольшом домене, который связывает TKB домен с RING finger. Эти мутации разрушают взаимодействия TKB домена с линкером -спиралью и устраняют E3 активность. Потеря лишь E3 активности недостаточна для трансформации, т.к. не все мутанты, которые устраняют RTK multi-ubiquitylation трансформируются. Трансформация нуждается также в дерегуляции функции домена TKB, которая приводит к конституитивной активации RTKs. c-Cbl- и Cbl-b-дефицитные мыши обнаруживают усиление передачи сигналов в тимоциты и периферичесие Т-клетки, соотв. Как у c-Cbl так и Cbl-b мутантных мышей реакции Т-клеточных рецепторов не связаны с потребностью в стимуляции ко-рецепторов.

c-Cbl является мультидоменовым сигнальным белком, который впервые был идентифицирован как часть онкогенного мышиного ретровируса. Др. гомологи идентифицированы у млекопитающих (Cbl-b и Cbl-3), и Cbl белки у Drosophila melanogaster и Caenorhabditis elegans.

Мутации потери функции в Cbl у C. elegans (известного как SLI-1) восстанавливают передачу сигналов от слабо активной LET-23 receptor tyrosine kinase (RTK), следовательно, определенные Cbl белки ведут себя как негативные регуляторы RTKs.

Все Cbl белки имеют уникальный tyrosine-kinase-binding (TKB) домен, который распознает фосфорилированные тирозины на активированных RTKs, и RING finger домен, который привлекает к себе ubiquitin-conjugating энзимы. Эти два домена в первую очередь ответственны за функционирование Cbl белков как ubiquitin protein ligases, которая управляет multi-ubiquitylation и подавлением RTKs.

c-Cbl м. также находить и негативно регулировать не-рецепторные протеин киназы, такие как Syk и ZAP-70, но неясно, связан ли этот механизм с E3 активностью.

Cbl белки имеют дополнительные области, которые обеспечивают связывание с многочисленными белками, которые содержат Src homology region 2 и 3 (SH2 и SH3) домены, и 14-3-3 белки. Эти области ассоциированы с образованием белковых комплексов на сайте активированных тирозин киназ, некоторые из которых участвуют в резорбции кости, поступлении глюкозы и клеточном распространении.

Cbl белки м.б. онкогенными за счет избыточной экспрессии лишь TKB домена (v-Cbl) или в результате делеции аминокислот внутри -спирали в небольшом домене, который связывает TKB домен с RING finger. Эти мутации разрушают взаимодействия TKB домена с линкером -спиралью и устраняют E3 активность. Потеря лишь E3 активности недостаточна для трансформации, т.к. не все мутанты, которые устраняют RTK multi-ubiquitylation трансформируются. Трансформация нуждается также в дерегуляции функции домена TKB, которая приводит к конституитивной активации RTKs. c-Cbl- и Cbl-b-дефицитные мыши обнаруживают усиление передачи сигналов в тимоциты и периферичесие Т-клетки, соотв. Как у c-Cbl так и Cbl-b мутантных мышей реакции Т-клеточных рецепторов не связаны с потребностью в стимуляции ко-рецепторов.

CBL: MANY ADAPTATIONS TO REGULATE PROTEIN TYROSINE KINASES