Raymond Robledo и др. установили, что семейство генов гомологичных тем. что контролируют выросты антенн и ног у дрозофилы, участвуют в формировании паттерна конечностей и у млекопитающих. Distal-less (Dll )/Dlx семейство гомеобоксных транскрипционных факторов, как известно, участвует в формировании конечностей у многих насекомых и позвоночных.
Эмбриональная экспрессия Dlx5/6 (окрашивание 7β-galactosidase) у эбрионов мыши дикого типа на ст Е11.5.
У Drosophila имеется только один Dll ген; мухи без него лишены дистальных частей своих придатков. Млекопитающие, напротив, имеют 6 Dlx генов (Dlx1–Dlx6), которые кластрируются в пары в геноме. Robledo et al. анализировалаи кластер Dlx5/6. Хотя у всех позвоночных Dlx гены экспрессируются в развивающихся конечностях, головном мозге и черпнолицевых зачатках кластер Dlx5/6 картируется в области хромосомы 7 человека, которая ассоциирует с тяжелыми дефектами кончностей у человека, т.наз. split-hand/foot malformation type 1 (). При этом доминантно наследуемом нарушении центральные пальцы на конечностях отсутствуют, делая конечности похожими на клешню рака. Фенотип Dlx5/6 двойных-нокаутных мышей, которых получили авторы, подтвердили их ожидание, что Dlx5/6 м. регулировать развитие конечностей. И вызывают не только эти нарушения костей, но и дефекты внутреннего уха и тяжелые черепно-лицевые дефекты — как и предполагалось, исходжя из паттерна экспрессии Dlx5/6 и как это сообщалось во отношении др. Dlx одиночных- и двойных-нокаутных мышей — но они кроме того фенокопировали дефекты конечностей, выявляемые у людей с SHFM1.
Однако, Dlx гены м. только сообщить, что являются функциональными гомлогами Dll, если аномалии конечностей у Dlx5/6-/- мышей возникают в результате дефектов proximal–distal (P/D) формирования паттерна. И в самом деле, на 11.5 день эмбриогенеза — когда большинство мутантных дефектов закладываются — все молекулярные маркеры для дистальных медиальных частей конечностей отсутствуют. Предполагается, что при пониженной клеточной пролиферации, отсутствие Dlx5/6 вызывает потерю клеток в apical ectodermal ridge (AER), который контролирует формиорование P/D паттерна. Более того, эктопическая экспрессия Dlx5 (только) в AER полностью устраняет дефекты SHFM1 у Dlx5/6-/- мышей.
Суммируя все данные Robledo и др. приходят к заключению, что все виды с придатками owe these structures to the evolutionary ancient Dll/Dlx gene family. Чтобы показать, что Dlx5/6 мутантные мыши м. фенокопировать SHFM1 дефекты, авт. распространили функцию Dlx генов на человека, создав модель для изучения физиологических основ и прогрессии этих аномалий конечностей у людей.