ENDOTHELIN-1 (ET-1)
Эндотелины

Эндотелиновая система представлена тремя эндотелиновыми изопептидами, ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3, кодируемых тремя разными генами, двумя G-белок-купированными эндотелиновыми рецепторами, ET_A ET_B и эндотелин-конвертирующим энзимом ЕСЕ-1, который активирует эндотелины из больших эндотелиновых предшественников. Эндотелины (ET)- семейство контрактилных белков, состоящих из 21 аминокислоты. Они синтезируются из больших предшественников и экспрессируются в различных тканях. Две изоформы ЕСЕ-1, ЕСЕ-1α и ЕСЕ-1β, кодируются одним геном, управляемым двумя разными промоторами, имеют одинаковую активность и одинаковое тканевое распределение. Второй энзим ЕСЕ-2 тесно связан с ЕСЕ-1 также вызывает процессинг эндотелинов in vitro. ЕСЕ-1 обилен и локализуется в связи с мембранами, тогда как ЕСЕ-2 имеет исключительно внутриклеточную локализацию и кислый рН оптимум. Конверсия эндотелинов осуществляется в основном ЕСЕ-1.	ET-1 - сосудосуживающий/сдавливающий пептид синтезируется в эндотелиальных клетках с помощью эндотелин-конвертирующих ферментов и большая его часть секретируется в базолатеральный компартмент. Он действует паракринным способом на ETA and ETB2 рецепторы, локализованные на поверхности гладких мышц сосудов, для увеличения внутиклеточного кальция и сужения сосудов. Циркулирующий ET-1 кроме того активирует эндотелиальные ETC and ETB1 рецепторы, высвобождая факторы реляксации гладких мышц сосудов, такие как оксид азота и простациклин. Считается, что ET-1 является вазодилятатором в физиологических условиях действия на эндотелиальные ETB1 рецепторы. В патологических условиях, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, острый миокардиальный инфаркт и при вазоспастических состояниях (Raynaud's disease and subarachnoid haemorrhage)уровень ET-1 увеличивается и он связывается с рецепторами гладких мышц сосудов, так что проявляется их сосудосуживающий эффект. Предполагается использование лекарств, блокирующих продукцию или действие ET, для лечения состояний, в которых он задействован Mateo & de Articano,1997) ЕТ-1 вызывает позитивный ионотропный эффект на электрическое управление левого предсердия морской свинки, крысы. Это ионотропное действие м.б. связано с подкачкой ионов внеклеточного Са⁺². ЕТ-1 стимулирует обеспечиваемый фосфолипазой С разрыв фасфо-инозитида и повышение уровня ионов цитозольного свободного Са⁺² в результате его подкачки (influx) и мобилизации в гладкомышечных сосудистых клетках. ЕТ-1 индуцирует подкачку ионов Са2+ и мобилизацию внутриклеточных ионов кальция в результате образования из инозитол фосфата IPз в атриальных клетках крыс. Кроме того ЕТ-1 заметно увеличивает накопление общего инозитол фосфата в кардиомиоцитах крыс. Следовательно, активация протеин-киназы С (РКС) и мобилизация ионов кальция происходит в результате разрыва фосфоинозитида с помощью G-протеин-купированного рецептора, что ведет к гипертрофии кардиомиоцитов. ЕТ-1 кроме того стимулирует экспрессию mitogen-activated protein kinase (MAPK) и ее активности в культивируемях кардиомиоцитах. Было показано, что ЕТ-1 оказывает гипертрофический эффект на кардиомиоциты крысы и стимулирует синтез белков. Более того ЕТ-1 индуцирует транскрипты для контрактильных белков, таких как ЛЦМ 2, скелетный α-актин и тропонин I. Было показано, что препроЕТ-1 (ррЕТ-1) мРНК обнаруживается в различных тканях крыс, включая сердце, она обильно экспрессируется кардиомиоцитами новорожденных крыс. ррЕТ-1 мРНК активируется еще сильнее с помощью ANG II, ET-1, TPA. ANG II стимулирует также высвобождние иммунореактивного ЕТ-1 (белка) из кардиомиоцитов. Все это указывает на синтез de novo и высвобождение ЕТ-1 кардиомиоцитами. Выявлено и его хронотропное действие на изолированное правое предсердие морской свинки. Следовательно, ЕТ-1 является одним из важных гуморальных факторов, регулирующих гомеостаз сердца. Повывшенные уровни ЕТ-1 в плазме выявляются у пациентов с острым и хроническим инфарктом миокарда, с congestive сердечной недостаточностью, с кардиогенным шоком и дилятированной кардиомиопатией. Эндотелины действуют локально как аутокринным, так и паракринным способом. Помимо сосудосуживающего эффекта эндотелина, секретируемого эндотелиальными клетками, эндотелины играют и другую фармакологическую и патофизиологическую роль, напр., роль ростового фактора в сердце, в сосудистых гладкомышечных клетках и мезангиальных клетках. Более того ЕТ-1 вовлечен в стероидогенез в коре надпочечников, где он усиливает синтез альдостерона и кортизола в основном посредством ЕТ-В рецепторов. Выявлено два типа рецепторов ЕТ (ЕТ_А и ЕТ_В) с различным сродством к ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. ЕТ-1 обладает большей потенцией чем ЕТ-3 в отношении ЕТ_А, тогда как оба они имеют одинаковый потенциал в отношении ЕТ_В. ЕТ-2 сходен с ЕТ-1 в этом отношении. Оба рецептора и их РНК широко экспрессируются в различных тканях, включая и сердце. Эндотелин ЕТ-1 и рецепторы ЕТ-А обнаружены в эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках в стромальных сосудах по соседству с фолликулами и желтым телом. Рецепторы ЕТ-В и ЕТ-1 обнаружены в эндотелиальных клетках капиляров желтого тела. Эндотелин-конвертирующий энзим ЕСЕ присутствует в клетках внутренней теки (theca)вторичного Граафового атретического фолликула и в лютеинизирующих гранулезных клетках желтого тела. Компоненты эндотелиновой системы присутствуют в или вокруг фолликулов в яичниках человека и обезьяны, они синтезируются в основном в фолликулах. Эта система действует паракринным способом. Экспрессия ЕСЕ в стероид-продуцирующих клетках изменяет их компартментализацию во время созревания фолликула. ЕТ-1, синтезированный сосудистыми эндотелиальными клетками должен активироваться высоким уровнем ЕСЕ-1 клеток внутренней теки или лютеинизирующих гранулезных клеток. ЕТ-1 должен затем действовать через посредство ЕТ-В рецепторов на эндотелиалные клетки капиляров желтого тела и через посредство ЕТ-А рецепторов на сосудистые гладкомышечные клетки в медиа стромальных сосудов. Аутокринное действие на гранулезные клетки подтверждается присутвием в них ЕТ рецепторов. и экспрессии ЕТ-1 и ЕСЕ-1. Обнаружено, что экспрессия ЕСЕ-1 сдвигается с внутренних клеток теки во вторичных фолликулах в лютеинизирующие гранулезные клетки желтого тела. Предполагается, что этот сдвиг связан с изменениями, происходящими в этих клетках во время созревания фолликула. Наиболее выжные изменения связаны с синтезом стероидов. Перед овуляцией клетки внутренней теки секретируют большие количества андрогенов, которые конвертируются с помощью ароматазы, присутствующей в гранулезных клетках, в эстрогены по мере созревания фолликула параллельно с обнаружением ЕСЕ-1 гибридизационного сигнала. В желтом теле наиболее активными стероид-синтезирующими клетками являются лютеинизирующие гранулезные клетки, которые экспрессируют и ЕСЕ-1. Следовательно, экспрессия ЕСЕ-1 может быть потенциально связанной с синтезом стероидов. О роли генa ET-3 в развитии нервной системы кишечника смотри ЗДЕСЬ

ET-1 - сосудосуживающий/сдавливающий пептид синтезируется в эндотелиальных клетках с помощью эндотелин-конвертирующих ферментов и большая его часть секретируется в базолатеральный компартмент. Он действует паракринным способом на ETA and ETB2 рецепторы, локализованные на поверхности гладких мышц сосудов, для увеличения внутиклеточного кальция и сужения сосудов. Циркулирующий ET-1 кроме того активирует эндотелиальные ETC and ETB1 рецепторы, высвобождая факторы реляксации гладких мышц сосудов, такие как оксид азота и простациклин. Считается, что ET-1 является вазодилятатором в физиологических условиях действия на эндотелиальные ETB1 рецепторы. В патологических условиях, таких как гипертензия, сердечная недостаточность, острый миокардиальный инфаркт и при вазоспастических состояниях (Raynaud's disease and subarachnoid haemorrhage)уровень ET-1 увеличивается и он связывается с рецепторами гладких мышц сосудов, так что проявляется их сосудосуживающий эффект. Предполагается использование лекарств, блокирующих продукцию или действие ET, для лечения состояний, в которых он задействован Mateo & de Articano,1997)

ЕТ-1 вызывает позитивный ионотропный эффект на электрическое управление левого предсердия морской свинки, крысы. Это ионотропное действие м.б. связано с подкачкой ионов внеклеточного Са⁺². ЕТ-1 стимулирует обеспечиваемый фосфолипазой С разрыв фасфо-инозитида и повышение уровня ионов цитозольного свободного Са⁺² в результате его подкачки (influx) и мобилизации в гладкомышечных сосудистых клетках. ЕТ-1 индуцирует подкачку ионов Са2+ и мобилизацию внутриклеточных ионов кальция в результате образования из инозитол фосфата IPз в атриальных клетках крыс. Кроме того ЕТ-1 заметно увеличивает накопление общего инозитол фосфата в кардиомиоцитах крыс. Следовательно, активация протеин-киназы С (РКС) и мобилизация ионов кальция происходит в результате разрыва фосфоинозитида с помощью G-протеин-купированного рецептора, что ведет к гипертрофии кардиомиоцитов. ЕТ-1 кроме того стимулирует экспрессию mitogen-activated protein kinase (MAPK) и ее активности в культивируемях кардиомиоцитах.

Было показано, что ЕТ-1 оказывает гипертрофический эффект на кардиомиоциты крысы и стимулирует синтез белков. Более того ЕТ-1 индуцирует транскрипты для контрактильных белков, таких как ЛЦМ 2, скелетный α-актин и тропонин I. Было показано, что препроЕТ-1 (ррЕТ-1) мРНК обнаруживается в различных тканях крыс, включая сердце, она обильно экспрессируется кардиомиоцитами новорожденных крыс. ррЕТ-1 мРНК активируется еще сильнее с помощью ANG II, ET-1, TPA. ANG II стимулирует также высвобождние иммунореактивного ЕТ-1 (белка) из кардиомиоцитов. Все это указывает на синтез de novo и высвобождение ЕТ-1 кардиомиоцитами. Выявлено и его хронотропное действие на изолированное правое предсердие морской свинки. Следовательно, ЕТ-1 является одним из важных гуморальных факторов, регулирующих гомеостаз сердца.

Повывшенные уровни ЕТ-1 в плазме выявляются у пациентов с острым и хроническим инфарктом миокарда, с congestive сердечной недостаточностью, с кардиогенным шоком и дилятированной кардиомиопатией. Эндотелины действуют локально как аутокринным, так и паракринным способом. Помимо сосудосуживающего эффекта эндотелина, секретируемого эндотелиальными клетками, эндотелины играют и другую фармакологическую и патофизиологическую роль, напр., роль ростового фактора в сердце, в сосудистых гладкомышечных клетках и мезангиальных клетках. Более того ЕТ-1 вовлечен в стероидогенез в коре надпочечников, где он усиливает синтез альдостерона и кортизола в основном посредством ЕТ-В рецепторов.

Выявлено два типа рецепторов ЕТ (ЕТ_А и ЕТ_В) с различным сродством к ЕТ-1, ЕТ-2 и ЕТ-3. ЕТ-1 обладает большей потенцией чем ЕТ-3 в отношении ЕТ_А, тогда как оба они имеют одинаковый потенциал в отношении ЕТ_В. ЕТ-2 сходен с ЕТ-1 в этом отношении. Оба рецептора и их РНК широко экспрессируются в различных тканях, включая и сердце.

Эндотелин ЕТ-1 и рецепторы ЕТ-А обнаружены в эндотелиальных клетках и сосудистых гладкомышечных клетках в стромальных сосудах по соседству с фолликулами и желтым телом. Рецепторы ЕТ-В и ЕТ-1 обнаружены в эндотелиальных клетках капиляров желтого тела. Эндотелин-конвертирующий энзим ЕСЕ присутствует в клетках внутренней теки (theca)вторичного Граафового атретического фолликула и в лютеинизирующих гранулезных клетках желтого тела. Компоненты эндотелиновой системы присутствуют в или вокруг фолликулов в яичниках человека и обезьяны, они синтезируются в основном в фолликулах. Эта система действует паракринным способом. Экспрессия ЕСЕ в стероид-продуцирующих клетках изменяет их компартментализацию во время созревания фолликула.

ЕТ-1, синтезированный сосудистыми эндотелиальными клетками должен активироваться высоким уровнем ЕСЕ-1 клеток внутренней теки или лютеинизирующих гранулезных клеток. ЕТ-1 должен затем действовать через посредство ЕТ-В рецепторов на эндотелиалные клетки капиляров желтого тела и через посредство ЕТ-А рецепторов на сосудистые гладкомышечные клетки в медиа стромальных сосудов. Аутокринное действие на гранулезные клетки подтверждается присутвием в них ЕТ рецепторов. и экспрессии ЕТ-1 и ЕСЕ-1.

Обнаружено, что экспрессия ЕСЕ-1 сдвигается с внутренних клеток теки во вторичных фолликулах в лютеинизирующие гранулезные клетки желтого тела. Предполагается, что этот сдвиг связан с изменениями, происходящими в этих клетках во время созревания фолликула. Наиболее выжные изменения связаны с синтезом стероидов. Перед овуляцией клетки внутренней теки секретируют большие количества андрогенов, которые конвертируются с помощью ароматазы, присутствующей в гранулезных клетках, в эстрогены по мере созревания фолликула параллельно с обнаружением ЕСЕ-1 гибридизационного сигнала. В желтом теле наиболее активными стероид-синтезирующими клетками являются лютеинизирующие гранулезные клетки, которые экспрессируют и ЕСЕ-1. Следовательно, экспрессия ЕСЕ-1 может быть потенциально связанной с синтезом стероидов.

О роли генa ET-3 в развитии нервной системы кишечника смотри ЗДЕСЬ