В исследованиях на крыльях Drosophila было установлено, что Fringe ингибирует эффективность Notch лиганда Serrate и потенцирует эффективность Notch лиганда Delta [8] [9]. Fringe обычно экспрессируется дорсальными клетками [11], в результате происходит активация Notch вдоль D–V границы крыла. Гомолог Fringe у позвоночных, Radical Fringe (R–Fng), экспрессируется специфически дорсальными клетками в развивающемся зачатке конечности кур и его функция аналогична его роли у Drosophila [12] [13].

Dorsal–ventral limb borders
Имеются указания на то, что существуют механизмы эндогенного процессинга лигандов [15] [16] [17•]которые могут генерировать растворимые формы Delta, способные активировать Notch [17•]. Более того, исследования функции гена nubbin указывают на то, что потенциал ширины полосы активации Notch много шире, чем previously realized [18•]. nubbin кодирует POU доменовый белок, который экспрессируется во всем зачатке крыла [19]. Экспрессия по крайней мере двух Notch target генов вдольD–V границы негативно регулируется nubbin [18•]. Если активность nubbin удалена, то экспрессия этих Notch генов-мишеней genes может обнаруживаться на расстоянии в 10 клеток от D–V границы.

у кур выявляется сходная роль R-Fng [12] [13]; [20•], но у млекопитающих и лягушек роль Fringe генов в развитии конечностей установить пока не удается [21•] [22•] (T Vogt, personal communication). [23].

Specification of dorsal–ventral midline cells in the Drosophila eye

Хотя клетки D–среденей линии не отличаются по морфологии, идентифицированы некоторые гены, экспрессирующиеся преимущественно вдоль D–V средней линии [24•] [25] [26•] [27•] [28] [29] [30] [31]. Эти молекулярные маркеры D–V средней линии регулируются Notch [24•] [26•] [27•]. Используя эти молекулярные маркеры оказалось возможным показать, что активация Notch позиционируется с помощью Fringe [24•] [27•], который обычно экспрессируется спецефически вентральными клетками глаз [24•] [26•] [27•] (Fig. 1b). Notch лиганды Serrate и Delta экспрессируются преимуществено вдоль D–V средней линии [24•] [25] [26•] [27•] и их экспрессия регулируется активностью Notch [24•] [27•], как и в крыльях (Fig. 1b). Более того, Delta и Serrate обладают дорсальной и вентральной специфичностью своей активности, которая связана с Fringe [24•]. Однако экспрессия Fringe и Notch лигандов инвертирована в отношении D–V оси в глазах и крыльях .

Figure 1 Schematic illustrating sequential steps of D–V patterning in the Drosophila eye imaginal disc; dorsal is up and anterior to the left in each panel. (a) Establishment of dorsal and ventral cell fates. Wingless (WG) positively regulates mirror expression in dorsal cells [31], and presumably that of other Iroqouis-complex (Iro-C) genes as well. As WG is also expressed in ventral cells, even at early third instar (not shown), additional factors must also contribute to restricted Iro-C expression. Iro-C genes negatively regulate Fringe (FNG, gray shading) [26•] [27•]. (b) Activation of Notch (N) at the D–V midline (hatched line). Taking into consideration their expression patterns and ability to influence each others' expression when ectopically expressed, Serrate (SER) is hypothesized to signal from ventral cells to dorsal cells, and Delta (DL) from dorsal cells to ventral cells, with FNG playing a key role by modulating their signaling activity [9] [24•]. These regulatory steps need not be direct. (c) Activation of Notch has long-range influences on both eye growth and ommatidial chiralty [24•] [26•] [27•]. This is proposed to occur by induction of a diffusible signaling molecule, X, which spreads from its site of synthesis and becomes distributed in a gradient. Ommatidial chirality is also influenced by WG; the effects of WG are opposite to those induced by Notch activation [62].

Самое раннее проявление D–V полярности в крыльях и глазах генерируется с помощью Wingless; однако в крыльях Wingless закладка D–V полярности осуществляется с помощью негативно реглуируемой экспрессии Apterous [32], тогда как в глазах wingless D–V полярность позитивно регулируется экспрессией mirror [31], и возможно другими чоенами комплекса Iroquois (Fig. 1a). Комплекс Iroquois является кластером трех родственных гомеобоксных генов — mirror, araucan and caupolican — которые экспрессируются в виде сходных паттернов во многих ткнях, включая глаза [26•] [33] [34] [35]. Экспрессия комплекса Iroquois комплементарнаfringe в глазах [24•] [26•], и эти гены могут негативно регулировать fringe ([26•] [27•]; H McNeill, personal communication) ограничивая fringe вентральными клетками (Fig. 1a).

Активация Notch вдоль D–V средней линии глаз играет критическую роль в паттернировании и росте глаз [24•] [26•] [27•]. Local activation of Notch exerts a long-range influence on ommatidial chirality and is also necessary and sufficient to promote eye growth (Fig. 1c).

Segmentation of Drosophila appendages[36•] [37•]. Notch сигналы создают мноржественные повторяющиеся границы вдоль proximal–distal оси конечности .

Эктопическая активация Notch может вести к индукции структур эктопических суставов [36•] [37•]. Сегментно повторяющаяся потребность в Notch параллельна сегментно повторяющейся экспрессии его лигандов [25] [36•] [37•], и генов, регулируюемых Notch [36•] [37•]. Notch, Serrate, и Delta функционируют одинаково во время сегментации ног и формирования D–V границы, но имеются и отличия в потребности fringe.

Figure 2 Progressive segmentation of the Drosophila leg. (a,b) Schematic of leg imaginal disc at (a) early and (b) late third instar. (c) Schematic of adult leg. During metamorphosis, the leg imaginal disc telescopes out such that the center of the leg disc gives rise to the distal tip of the adult leg and more peripheral regions of the disc give rise to regions that are progressively more proximal to the body. Black rings represent regions of Notch activation, which drive leg segmentation and growth [36•] [37•]; gray shading represents expression of Distal-less. (a) Notch activation is detectable in two rings, one proximal and a second that appears at the edge of the Distal-less domain [37•]. This distal ring may correspond to the most distal ring in mature leg discs [37•]. (b) By the end of third instar, rings of Notch activation exist for most or all segment borders. Although all rings are illustrated here, it is not actually possible to visualize them all in one focal plane as a result of the highly folded nature of the disc epithelium.

Сегментно повторяющаяся экспрессия Serrate — и возможно fringe и Delta — регулируется с помощью Wingless и Decapentaplegic (Dpp) [36•]. Wingless и Dpp действуют комбинационно создавая proximal–distal ось конечности и обеспечивают ее рост [41] [42] [43]. Они также регулируют экспрессию генов таких как Distal-less, dachshund, и homothorax [44] [45] [46]. Предполагается, что эти гены экспрессирующиеся широкими полосами могут дейстовать комбинационно создавая отдельные кольца экспрессиии fringe, Serrate, и Delta [36•] [37•]. (Fig. 2).

Regulation and function of Lunatic Fringe in vertebrate somitogenesis смотри ЗДЕСЬ

References