Гамма аминобутириковая кислота |
|
|---|---|
Хотя GABA (γ-aminobutyric acid) хорошо известна как главный ингибирующий нейротрансмиттер в головном мозге взрослых, она м. в действительности и возбуждать нейроны во время эмбрионального развития головного мозга, а в структурах таких как гиппокамп, неокортекс и гипоталямус, ее ингибирующие свойства обнаруживаются только после рождения. Рецепторы GABAA являются хлорными каналами и баланс между возбуждающими и ингибирующими свойствами зависит в основном от Cl- градиента поперек клеточной мембраны. Во время постнатального развития переключение GABA-обусловленной синаптической трансмиссии от возбуждающей к ингибирующей совпадает с усилением экспрессии K+-Cl- ко-транспортера KCC2. Одним из следствий этого является то, что больше ионов Cl- выкачивается из клеток, снижая тем самым resting внутриклеточную концентрацию Cl-. Ganguly et al. выделяли нейроны из гиппокампа крыс непосредственно перед рождением (18 день эмбриогенеза) и культивировали клетки в течение 13-дн периода. За этот период происходит созревание нейронов in vivo. Затем они измеряли процент нейронов, в которых внутриклеточная концентрация Ca2+ увеличивается в ответ на GABA. По мере созревания клеток, они все больше становились нечувствительными, указывая тем самым, что снижение возбуждающего действия GABA происходит и в культуре. Блокирование каналов GABAA антогонистами ингибирует это изменение чувствительности и предупреждает также переключение с GABA-обеспечиваемого возбуждения на ингибирование. Напротив, переключение ускорялось, когда активация GABAA рецепторов увеличивалась обработкой клеток KCl, чтобы индуцировать высвобождение GABA синапсами. Установлено, что GABA регулирует уровни экспрессии мРНК KCC2 mRNA. Они предположили, что деполяризующие GABA-обусловленные потенциалы активируют voltage-зависимые кальциевые каналы, выключая тем самым сигнальный каскад, который ведет к кульминации усиления экспрессии гена KCC2. Это подтверждено наблюдением, что блокирование L-типа кальциевых каналов также задерживается при переключениии. Итак, Ganguly et al. получили строгие доказательства, что существуют причинная взаимосвязm между возбуждающей GABA-обусловленной трансмиссией и уровнями KCC2. Др. словами, GABA может косвенно регулировать градиент Cl- поперек клеточной мембраны, приводя к переключению свойств трансмиссии своих собственных рецепторов.
|
GABAA-receptorsGABAA-рецепторы Быстрое синаптическое действие GABA обеспечивается GABAA-рецепторами, которые образуют гетеро-пентамерные хлоридные канальцы, собираемые из большого семейства гомологичных субъединиц, кодируемых разными генами (α1-6, β1-3, γ1-3, ε, π, δ, &teta).Гетерогенность GABAA-рецепторов возникает в результате дифференциальной сборки этих субъединиц в субтипы рецепторов с разными фармакологическими и функциональными свойствами. Большинство функциональных GABAA-рецепторов представлено вариантами α и β субъединиц вместе с γ2 субъединицей. α и β субъеджиницы необходимы для сборки и приернпления к клеточной поверхности соотвествующих субтипов GABAA-рецепторов. γ2 субъединица несущественна для образования GABA-запираемых хлоридных канальцев, но существенна для синаптической локализации и образования кластеров основных субтипов GABAA-рецепторов. Эта субъединица наиболее распространена.
Гефирин, периферический мембранный белок, впервые идентифицированный как компонент комплекса глициновых рецепторов (GlyR) также необходим для образования кластеров постсинаптических GABAA-рецепторов. GABAA-рецепторы обильны в постсинаптических сайтах и дифференциально локализуются в зависимости от их субъединичного состава. Напр., в пирамидальных клетках гиппокампа α2-GABAA-рецепторы селективно локализуются иницальном сегменте аксонов, тогда как α1-GABAA-рецепторы распределяются в синапсах на теле и дендритах.
Субъединицы GABAA-рецепторов образуют кластеры, которые располагаются вместе с кластерами гефирина в некоторых регионах головного мозга, включая мозжечок, гиппокамп, талямус и обонятельные луковицы. Помимо этого диффузное окрашивание на GABAA-рецепторные субъединицы обнаруживается в нейропиле. Это указывает на наличие пула внесинаптических рецепторов. Только небольшие гефирин-позитивные кластеры не обнаруживали совместной локалзации с кластерами GABAA-рецепторов. Напр., в молекулярном слое мозжечка и вокруг клеток Пуркинье GABAA-рецепторы не связаны с гефиринами. Следовательно, их связь контролируется дополнительными факторами. Некоторые субтипы GABAA-рецепторов не агрегируют в кластеры, напр., α6 и δ субъединицы в гранулярных клетках мозжечка. α6 не ассоциирует с гефирином. В глубоких ядрах мозжечка GABAA-рецепторы ассоциируют с гефирином и GlyRs, указывая, что гефирины могут в некоторых клетках взаимодействовать с рецепторами обоих типов. Не исключено, что некоторые кластеры гефиринов в гломерулах мозжечка, не связанные с GABAA-рецепторами, могут ассоциировать с GlyR кластерами. Подтверждена избирательная постсинаптическая локализация гефирина. Гефириновые кластеры в гломерулах мозжечка ограничены постсинаптическими специализациями. Следовательно, гефирин м. служить маркером большого набора GABAергических синапсов в головном мозге наряду с глицинергическими синапсами.
Ассоциация гефирина с GABAA-рецепторами в постсинаптических уплотнениях впервые продемонстрирована для α3 субъединиц в сетчатке. Однако в этой ткани α1 субъединица не колокализуется с гефирином.
Выявлена существенная гетерогенность в микро-организации этих презумптивных GABAергических постсинаптических сайтов.
|