GATA-1

zinc finger фактор транскрипции GATA1

О роль ацетилирования в транскрипционной активности GATA1 смотри ЗДЕСЬ

GATA-4

zinc finger фактор транскрипции GATA4

GATA-4 принадлежит к группе родственных finger протеинов,которые распознает последовательности ДНК известные как GATA мотив. Предполагается, что GATA-4 функционирует как активатор транскрипции в сердце, гонадах, примитивной энтодерме и кишке.
GATA-4 РНК впервые обнаруживается в эмбриональной ткани на стадии примитивной полоски в висцеральной энтодерме и прекардиогенной мезодерме приблизительно за 0,5 дней до появления транскриптов, кодирующих контрактильные белки ,таке как тяжелая цепь α-миозина, легкая цепь миозина и cTnC. Получен ряд химер, у которых Gata4+/+ клетки были ограничены висцеральной энтодермой желточного мешка и небольшой частью энтодермы передней/задней кишки (Narita al., 1997). Несмотря на отсутствие GATA-4 во всех остальных клетках развитие сердца, передней кишки и окружающих тканей происходило нормально. Следовательно, экспрессия GATA-4 в энтодерме скорее, чем в кардиогенной мезодерме необходима для вентрального морфогенеза.
Сначала экспрессия ГАТА-4 связана с каудальным концом сердечной трубки (inflow тракт) Затем ее экспрессия усиливается вдоль всей длины сердечной трубки к 9-10 дню.Экспрессия GATA-4 прерывается внезапно в дистальной части outflow траката. Не обнаружено экспрессии GATA-4 в аортальном мешке или дорcальной аорте. Следовательно, миокард outflow тракта и артерий глоточных дуг имеет разное эмбриональное происхождение. Небольшие количества GATA-4 РНК обнаружены в головной и фарингеальных дуг мезодерме. ГАТА-4 мРНК обнаруживается в сердце поздних плодов и взрослых.
Предполагается, что GATA-4 может регулировать гены, важ- ные для эпителиальной функции, такой как синтез молекул ВКМ(Heikinheimo et al., 1994).
    Получали мышей, гомозиготных по нулевому аллелю GATA-4. Развитие гомозигот останавливалось между E7.0 и E9.5 стадией из-за тяжелых аномалий развития. У большинства мутантов отсутствовала примитивная сердечная трубка и передняя кишка и развитие происходило частично вне желточного мешка . У мутантов два билатерально симметричных промиокардиальных примордия были неспособны мигрировать вентрально и вместо этого оставались латерально расположенными и давали независимые сердечные трубки , которые содержали дифференцирующиеся кардиомициты . Было показано, что эти деформации обусловлены общей неспособностью образования латерально-вентральных складок по всему эмбриону. GATA-4 является наиболее сильно экспрессирующимся геном в прекардиогенной спланхнической мезодерме задней губы переднего кишечного порта (anterior intestinal portal),соответствующей области эмбриона, которая подвергается вентральному слиянию (Molentin et al., 1997).
Сходные результаты получены и др.авторами. Гомозиготные по GATA4-deficient (GATA4-/-) мыши погибали между 8.5 и 10.5 днем post coitum (dpc). GATA4-/- обнаруживали тяжелые дефекты формировния как ростро-каудальных, так и латерально-вентральных складок(folding), что приводило к общему нарушению формирования паттерна вентральных структур . Это выражалось в нарушении образования передней кишки и переднего кишечного порта ( pore), в отсутствии закрытия как амниотической полости, так и желточного мешка , и в униформном отсутствии вентральной части перикардиальной полости и сердечной трубки. У GATA4-/- эмбрионов нарушено развитие спланхнической мезодермы , которая дифференцируется в примитивные кардиальные миоциты, которые экспрессируют контрактильные белки. Очевидно GATA4-/-прокардиомиоциты неспособны мигрировать к вентральной средней линии и формировать линейную сердечную трубку и вместо этого образуются аберрантиные кардиальные структуры в передней и дорсо-латеральных областях эмбриона. Дефект вентральной миграции GATA4-/- прокардиомиоцитов не является присущим самим клетками так как GATA4-/- сердечные миоциты и эндокардиальные клетки участвуют в формировании сердца GATA4-/-↔C57BL/6 у химерных мышей. Все вместе указывает на то, что GATA4 не существенен для спецификации кардиальных клеток. Однако GATA4 регулирует образование rostral-to-caudal и lateral-to-ventral складок (folding )у эмбриона, что необходимо для нормального морфогенеза сердца (Kuo et al., 1997).

GATA-5

    zinc finger фактор транскрипции GATA-5

Терминальные аминокислоты в мышином GATA-5 белке обнаруживают высокий уровень идентичных аминокислотных последовательностей с мышинными белками GATA-4 и -6 , но не с другими членами семейства GATA. GATA-5 связывается с функционально важным сайтом связывания ядерных белков CEF-1 в кардиально-специфичном slow/cardiac troponin C (cTnC) энхансере транскрипции, а избыточная экспрессия GATA-5 трансактивирует cTnC enhancer в линиях некардиальных мышечных клеток. Во время эмбрионального и постнатального развития паттерн экспрессии гена GATA-5 gene отличается существенно от такового для других членов GATA семейства. У эмбрионов на стадии примитивной полоски GATA-5 мРНК обнаруживается в прекардиальной мезодерме. В эмбриональном сердце ген GATA-5 экспрессируется в атриальной и вентрикулярной камерах (ED 9.5), и становится ограниченным атриальным эндокардом на стадии (ED 12.5), и постепенно перестает экспрессироваться в сердце во время позднего плодного и постнатального развития. Только ген GATA-5 экспрессируется в легочной мезенхиме. Наконец ген GATA-5 экспрессируется в ткань-ограниченных субнаборах гладкомышечных клеток (SMCs), включая бронхиальнык SMCs и SMCs в стенке мочевого пузыря. Эти данные согласуются с моделью, согласно которой GATA-5 выполняет уникальную временную и пространственную функцию в эмбриональном сердце и легких. Кроме того GATA-5 может играть важную роль в транскрипционных программах,обеспечивающих различия между гладко-мышечными клетками.(Morriseyet al., 1997).
   Gata5 необходим для развития сердца и энтодермы у рыбок данио(Reitet al., 1999).
   Развитие сердца и энтодермы у мышей нуждается в транскрипционном факторе цинковые пальчики Gata4.
   Было показано, что Gata5 у данио кодируется локусом faust. Анализ мутантов faust показал, что в раннем эмбриогенезе Gata5 необходим для продукции нормального числа развивающихся миокардиальных предшественников и экспрессии нормального уровня некоторых миокардиальных генов, включая nkx2.5. Позднее Gata5 необходим для образования ткани желудочков сердца. Gata5 необходим для миграции зачатков сердца к средней линии эмбриона и для морфогенеза энтодермы. Избыточная экспрессия Gata5 вызывает эктопическую экспрессию некоторых миокардиальных генов, включая nkx2.5, и образование эктопических фокусов сокращающейся миокардиальной ткани.
   Нулевые мутантны gata5 у мышей жизнеспособны, это указывает на то, что некоторые из фунций, выполняемых Gata5 у данио, выполняются генами Gata4 или Gata6. Эмбрионы мыши, дефицитные по Gata4 или Gata6, останавливаются в развити на ст Е7.0-9.5 и Е5.5-7.5, соответсвенно. Однако gata4 нулевые мутанты мыши и gata5 мутанты данио имеют cardia bifida, у них не происходит вентральное закрытие (ventral closure). Предполагается, что gata4 мыши необходим для двух ранних самостоятельных морфогенетических процессов: (1) для инициальной миграции билатеральных кардиальных предшественников к эмбриональной средней линии, где они образуют кардиогенную пластинку, и (2) для последующего образования вентраьных складок, необходимых для морфогенеза передней кишки и вентральных стенок тела.

GATA-6

zinc finger фактор транскрипции GATA-6

Изучали роль GATA-6 в развитии сердца у Xenopus laevis (Gove al., 1997). GATA-6 cDNA на 95-96% идентична таковой у кур и крыс. Лишь 91% идентичность с Xenopus GATA-4, 87% с GATA-5 и 72; 75 и 74% с GATA-1, -2;и -3 соответственно. 7 остатков уникальны для GATA-6 группы. Предполагается существование двух форм xGATA6. Были сравнены пептидные последовательности xGATA-6α и xGATA-6β. 93% сходство для полных последовательностей и 97% для домена цинковых пальчиков. Было установлено, что xGATA-6 связывается с известным consensus GATA-связывающего сайта. Трансляция GATA-6 мРНК дает белковый продукт в 48 кДа, который специфически связывается WGATAR консенсусной последовательностью. УXenopus GATA-6 транскрипты впервые обнаруживаются в начале гаструляции в мезодерме (stage 10.5) , в то же самое время усиливался сигнал для EF-1 α. Пик экспрессии приходился на стадию нейрулы (11-17),затем наблюдалось постепенное снижение с mid tailbud stage (stage 24), однако транскрипты все еще обнаруживались и на стадии 40(swimming tadpole),самой поздней исследованной стадии. Слияние двух презумптивных зачатков сердца начинается на стадии 16 и заканчивается к стадии 19. На стадии 20 поле мезодермальных клеток представлено широкой вентро-латеральной полосой позади цементной железы, оно обладает способностью давать сокращающуюся сердечную ткань. Отсуствие экспрессии GATA-6 в эндокардиальных предшественниках выявляется уже на стадии 20 . GATA-6 транскрипты не обнаруживались в эктодерме. На стадии 28 клетки с сердце-формирующим потенциалом становятся ограничены более вентральной частью вентро-латеральной области. Следовательно, преимущественым сайтом экспрессии GATA-6 во время формирования сердечной трубки являются клетки с сердце-образующим потенциалом. Экспрессия постепенно ограничивалась областями, соответствующими сердцу и кровяным островкам на стадии средней и поздней хвостовой почки вплоть до стадии 35, когда сильный сигнал обнаруживался только в сердце.
Напротив экспрессия XMLC2 впервые обнаруживалась на стадии 28 и увеличивалась к стадии 33. Следовательно, снижение уровня GATA-6 происходит перед появлением маркера терминальной миогенной дифференцировки. Это согласуется с данными для эмбрионов кур (Laverriere et al., 1994). Хотя не обнаружено GATA-6 в крови взрослых, однако высокие уровни экспресии в вентральных кровяных островках мезодермы на стадии нейрулы- хвостовой почки указывают на то, что GATA-6 может участвовать в эмбриональном кроветврорении. Следовательно, GATA-6 необычен для семейства тем, что участвует в формировании как эмбриональной крови, так и сердца.
Избыточное количество GATA-6, но не GATA-1, предупреждает экспрессию как кардиального актина, так и легкой цепи сердце-специфического миозина. Этот эффект специфичен для сердца, так как экспрессия кардиального актина в сомитах не изменяется. Когда экспресии myosin light chain- и сardiac actin блокируется специфически избыточной экспрессией GATA-6, то неизмененный паттерн экспрессии Nkx2.5 указывает на то, что предшественники сердца при этом не респецифируются и не разрушаются. Как только уровень инъецированной GATA-6 РНК снижается, блок снимается, возникет нормальная кардиальная структура. Предполагается, что снижение уровня GATA-6 является важным для прогресса программы кардиомиогенной дифференцировки и что GATA-6 может участвовать в поддержании кардиальных клеток в состоянии предшественников.
Мышиная GATA-6 связывается in vitro со специфическим элементом в естественной мишени heart-specific cTnC promoter enhancer element и способна трансактивировать репортерную конструкцию, содержащую этот элемент в некардиальной клеточной линии. У ксенопус GATA-6 может связываться с каноническими GATA-связывающими сайтами и трансактивировать репротерную конструкцию. Однако не удалось трансактивировать эндогенный кардиальный ген актина и эндогенный XMLC2. Эти результаты согласуются с таковыми (Morrisey et al.1996),где GATA-4 и -6 избыточная экспрессия не трансактивировала эндогенные кардиально-специфичные гены в некардиальных клетках CT3. Экспрессия GATA-6 необходима, но недостаточна для запуска полной кардиогенной программы. Возможно, что мишенями для GATA-6 могут быть не кардиальные гены, связанные с кардиальной дифференцировкой, а гены, связанные с состоянием предшественников. Терминальная дифференцировка скорее всего управляется GATA-4 или -5. Предполагается, что роль GATA-6 выполняемая в предшественниках сердца обеспечивается по крайней мере частично еще неидентифицированными генами-мишенями.