GDNF FAMILY RECEPTORS (GFRα1-4)
РЕЦЕПТОРЫ GFRα Hiltunen et al. (2000)

Glial cell line-derived neurotropic factor ( GDNF), neurturin ( NRTN ), artemin ( ARTN ) и persepin ( PSPN ) составляют GDNF семейство нейротрофных факторов дальних родственников сверхсемейства NGFβ. Их биологическая функция обеспечивается мультикомпонентными рецепторными комплексами, состоящими из трансмембранных тирозин-киназных рецепторов, Ret, и одного из 4-х glycosyl-phospatidyl inositol ( GPI)-сцепленным GDNF семейства рецепторов α, обозначаемых GFRα1- GFRα4. Ret функционирует как основной сигнальный компонент, тогда как GFRα рецепторы действуют как специфические лиганд-связывающие компоненты. Каждый лиганд передает сигналы через один из GFRα -рецепторов. Формирование физического комплекса между GFRα и Ret ведет к активации Ret тирозин-киназы. Следовательно, действие GDNF опосредуется многокомпонентным рецепторным комплексом, содержащем орфановую тирозин-киназу Ret и одну из нескольких белковых субъединиц в 55 кДа, связывающих лиганд, и которая не имеет внутриклеточного домена и соединяется с внеклеточным мембранным листком посредством модификации GPI липидов. Имеются указания на то, что GDNFRα/GFRα1 и NTNRα/GFRα2 обнаруживают высокую специфичность связывания.	Дефицитные по лиганду или GFRα 1 рецептору мыши погибают при рождении, у них отсутствуют почки и тяжелые аномалии энтерической нервной системы. Мыши с отсутствем Ret погибают вскоре после рождения, характеризуютс агенезом энтерических нейронов, почек, верхних шейных ганглиев. GFRα 3-дефицитные мыши не имеют верхних шейных ганглиев в результате аномальной миграции предшественников и гибели нейронов. ARTN сигналы передаются преимущественно через Ret. GFRα 3 комплекс, PSPN сигналы через Ret. GFRα 4. Члены семейства GDNF способствуют выживанию большинства нейронов периферической и/или ЦНС, за исключением PSNP, который не влияет на периферические нейроны. Иннервация сердца симпатическими, парасимпатическими и сенсорными нейронами, отвечающими на GDNF, NRTN или ARTN . Клетки кардиального нейрального гребня мигрируют в развивающееся сердце и участвуют в разделении тракта оттока на аорту и легочный ствол, поддерживают развитие артерий аортальных дуг и формируют кардиальные ганглии. Нарушения развития кардального нейрального гребня вызывают аномалии производных артерий аортальных дуг, персистенцию truncus arteriosus или дефекты межжелудочковой перегородки. GDNF и его рецепторы необходимы длля ранних индуктивных событий в развитии почек и регуляции решений судьбы клеток недифференцированных сперматогоний и в контроле цикла волос. Экспрессия лигандов семейства GDNF и рецепторов в зубах и подчелюстных железах указывает на их не-нейрональную роль также и в других такнях. Было установлено, что ген рецептора Gfra1 экспресируется в мезенхиме эндокардиальных подушек, начиная со ст. Е12, в развивающихся и зрелых клапанах и в стенках аорты и легочного ствола. Gfra2 экспрессруется в наружных слоях аорты и легочного ствола и в клапанах на ст. Е18-Р60. Эндокардиальные клетки обнаруживают средний уровень экспрессии мРНК и белка Gfra2 на ст. Е12-Е15. мРНК Gfra3 обнаруживается в основном постнатально в разбросанных клетках предсердия и крупных сосудов. В эмбриональных и постнатальных кардиальных ганглиях крыс Ret и Gfra2 транскрипты обнаруживались в нейронах, а Gfra1 и Gfra3 преимущественно в не-нейрональных клетках ганглия. У Ret-дефицитных мышей на ст. Е18 обнаруживается уменьшение объема кардиального ганглия и холинэргической иннервации проводящей системы желудочков. Следовательно, путь передачи сигналов GFRa2/Ret необходим для нормальной холинэргичской иннервации сердца. Полученные результаты показали, что GFRα 2 и Ret необходимы для холинэргической иннервации сердца. экспрессия мРНК GFRα рецпторов в вальвуло септальной области, по-видимому, несущественна для их собственного развития. В эпителиально-мезенхимной трансформации атриовентрикулярного канала и тракта оттока экспрессируетс мРНК Gfra1, но не Ret со стадии Е12 и до взрослой стадии. Возможно не Ret, а другие GPI-закрепленные белки играют роль в этом процессе. В сердце крыс мРНК Gfra2 обнаруживается в двух типах не-нейрональных клеток (эндокардиальные) и клетки крови ( NRTN мРНК). Экспрессия Ret мРНК в развивающемся сердце крыс ограничивается кардиальным ганглием. Ret и Gfra2 транскрипты появляются почти исключительно в нейронах кардиального ганглия, тогда как Gfra1 и Gfra3 мРНК экспресссируются в основном в ненейрональных клетках внутри ганглия. GFRα 2 белок обнаруживается в окончаниях нервных волокон внутри ткани-мишени. Это указывает на то, что во время развития ганглия и иннервации мишени нейроны могут нуждаться в NRTN , возникающем в сердце , и в сигналах через Ret. GFRα 2 комплексе. Они могут также взаимодейстовать с глиальными клетками посредством "in trans" механизма через Ret. GFRα 1 или Ret. GFRα 3 комплексов и возможно используя GDNF или ARTN , происходящие из сердца. В противоположность краниальным парасимпатическим ганглиям, которые отсуствуют у Ret-/- мышей, количество нейронов в кардиальном ганглии уменьшается только наполовину, а холинэргическая иннерваця уменьшается в вентрикулярной проводящей системе. Неясно пока вызывается ли потеря нейронов нарушением миграции клеток нейрального гребня или снижением пролиферации нейробалстов. Другие нейротрофические факторы, по-звидимому, поддердивают жизнеспособность оставшихся нейронов кардиального ганглия у Ret-/- мышей. Возможно это нейротрофин NT-3, чей рецептор еклС экспрессируется в нейронах развивающегося кардиального ганглия. Gfra2-/- и NRTN -/- мыше имеют дейекты в парасимпатической иннервации слезных и слюнных желез. Плотность VAChT-иммунореактивных нервных волокон в правом желудочке снижалась до 40%, а в атриовентрикулярном узле до 60%, тгда как плотность норадренэргических волокон не менялась. Предполагается, что NRTN является большим, продуцируемым мишенями нейротрофным фактором для нейронов кардиального ганглия, передающего свои сигналы через GFRα 2. GFRα1-дефицитные мыши обнаруживали отсутствие энтерических нейронов и агенез почек, признаки характерные как для GDNF-, так и Ret-дефицитных мышей. Допаминэргические и двигательные нейроны среднего мозга у GFRα1-нулевых мышей были нормальными. Не было потерь или потери были минимальными в ряде изученных периферических ганглиев, включая верхние шейные и нодозные, которые тяжело нарушаются как у Ret-, так и GDNF-дефицитных мышей. Мыши, дефицитные по GPI-сцепленному рецептору GFRα (GDNFRα), характризуются нарушениями почек, энтерической нервной системы спинальных моторных и сенсорных нейронов, сходных, но не идентичных, с нарушениями у GDNF- и Ret-дефицитных мышей. GFRα1-дефицитные допаминэргичные нейроны и нейроны нодозных сенсорных ганглиев не отвечают на GDNF или структурно родственный белок нейртурин. Однако GFRα-1-дефицитные подчелюстные парасимпатические нейроны сохраняют нормальную реакцию на эти два фактора. GFRα1 и Ret, по-видимому, являются обязательными рецепторными компонентами для GDNF в развивающихся почках и нервной системе.

Дефицитные по лиганду или GFRα 1 рецептору мыши погибают при рождении, у них отсутствуют почки и тяжелые аномалии энтерической нервной системы. Мыши с отсутствем Ret погибают вскоре после рождения, характеризуютс агенезом энтерических нейронов, почек, верхних шейных ганглиев. GFRα 3-дефицитные мыши не имеют верхних шейных ганглиев в результате аномальной миграции предшественников и гибели нейронов. ARTN сигналы передаются преимущественно через Ret. GFRα 3 комплекс, PSPN сигналы через Ret. GFRα 4.

Члены семейства GDNF способствуют выживанию большинства нейронов периферической и/или ЦНС, за исключением PSNP, который не влияет на периферические нейроны. Иннервация сердца симпатическими, парасимпатическими и сенсорными нейронами, отвечающими на GDNF, NRTN или ARTN . Клетки кардиального нейрального гребня мигрируют в развивающееся сердце и участвуют в разделении тракта оттока на аорту и легочный ствол, поддерживают развитие артерий аортальных дуг и формируют кардиальные ганглии. Нарушения развития кардального нейрального гребня вызывают аномалии производных артерий аортальных дуг, персистенцию truncus arteriosus или дефекты межжелудочковой перегородки. GDNF и его рецепторы необходимы длля ранних индуктивных событий в развитии почек и регуляции решений судьбы клеток недифференцированных сперматогоний и в контроле цикла волос. Экспрессия лигандов семейства GDNF и рецепторов в зубах и подчелюстных железах указывает на их не-нейрональную роль также и в других такнях.

Было установлено, что ген рецептора Gfra1 экспресируется в мезенхиме эндокардиальных подушек, начиная со ст. Е12, в развивающихся и зрелых клапанах и в стенках аорты и легочного ствола. Gfra2 экспрессруется в наружных слоях аорты и легочного ствола и в клапанах на ст. Е18-Р60. Эндокардиальные клетки обнаруживают средний уровень экспрессии мРНК и белка Gfra2 на ст. Е12-Е15. мРНК Gfra3 обнаруживается в основном постнатально в разбросанных клетках предсердия и крупных сосудов. В эмбриональных и постнатальных кардиальных ганглиях крыс Ret и Gfra2 транскрипты обнаруживались в нейронах, а Gfra1 и Gfra3 преимущественно в не-нейрональных клетках ганглия. У Ret-дефицитных мышей на ст. Е18 обнаруживается уменьшение объема кардиального ганглия и холинэргической иннервации проводящей системы желудочков. Следовательно, путь передачи сигналов GFRa2/Ret необходим для нормальной холинэргичской иннервации сердца.

Полученные результаты показали, что GFRα 2 и Ret необходимы для холинэргической иннервации сердца. экспрессия мРНК GFRα рецпторов в вальвуло септальной области, по-видимому, несущественна для их собственного развития.

В эпителиально-мезенхимной трансформации атриовентрикулярного канала и тракта оттока экспрессируетс мРНК Gfra1, но не Ret со стадии Е12 и до взрослой стадии. Возможно не Ret, а другие GPI-закрепленные белки играют роль в этом процессе.

В сердце крыс мРНК Gfra2 обнаруживается в двух типах не-нейрональных клеток (эндокардиальные) и клетки крови ( NRTN мРНК).

Экспрессия Ret мРНК в развивающемся сердце крыс ограничивается кардиальным ганглием. Ret и Gfra2 транскрипты появляются почти исключительно в нейронах кардиального ганглия, тогда как Gfra1 и Gfra3 мРНК экспресссируются в основном в ненейрональных клетках внутри ганглия. GFRα 2 белок обнаруживается в окончаниях нервных волокон внутри ткани-мишени. Это указывает на то, что во время развития ганглия и иннервации мишени нейроны могут нуждаться в NRTN , возникающем в сердце , и в сигналах через Ret. GFRα 2 комплексе. Они могут также взаимодейстовать с глиальными клетками посредством "in trans" механизма через Ret. GFRα 1 или Ret. GFRα 3 комплексов и возможно используя GDNF или ARTN , происходящие из сердца. В противоположность краниальным парасимпатическим ганглиям, которые отсуствуют у Ret-/- мышей, количество нейронов в кардиальном ганглии уменьшается только наполовину, а холинэргическая иннерваця уменьшается в вентрикулярной проводящей системе. Неясно пока вызывается ли потеря нейронов нарушением миграции клеток нейрального гребня или снижением пролиферации нейробалстов. Другие нейротрофические факторы, по-звидимому, поддердивают жизнеспособность оставшихся нейронов кардиального ганглия у Ret-/- мышей. Возможно это нейротрофин NT-3, чей рецептор еклС экспрессируется в нейронах развивающегося кардиального ганглия.

Gfra2-/- и NRTN -/- мыше имеют дейекты в парасимпатической иннервации слезных и слюнных желез. Плотность VAChT-иммунореактивных нервных волокон в правом желудочке снижалась до 40%, а в атриовентрикулярном узле до 60%, тгда как плотность норадренэргических волокон не менялась. Предполагается, что NRTN является большим, продуцируемым мишенями нейротрофным фактором для нейронов кардиального ганглия, передающего свои сигналы через GFRα 2.

GFRα1-дефицитные мыши обнаруживали отсутствие энтерических нейронов и агенез почек, признаки характерные как для GDNF-, так и Ret-дефицитных мышей. Допаминэргические и двигательные нейроны среднего мозга у GFRα1-нулевых мышей были нормальными. Не было потерь или потери были минимальными в ряде изученных периферических ганглиев, включая верхние шейные и нодозные, которые тяжело нарушаются как у Ret-, так и GDNF-дефицитных мышей.

Мыши, дефицитные по GPI-сцепленному рецептору GFRα (GDNFRα), характризуются нарушениями почек, энтерической нервной системы спинальных моторных и сенсорных нейронов, сходных, но не идентичных, с нарушениями у GDNF- и Ret-дефицитных мышей. GFRα1-дефицитные допаминэргичные нейроны и нейроны нодозных сенсорных ганглиев не отвечают на GDNF или структурно родственный белок нейртурин. Однако GFRα-1-дефицитные подчелюстные парасимпатические нейроны сохраняют нормальную реакцию на эти два фактора. GFRα1 и Ret, по-видимому, являются обязательными рецепторными компонентами для GDNF в развивающихся почках и нервной системе.

РЕЦЕПТОРЫ GFRα Hiltunen et al. (2000)