The MAP Kinase Cascade as a Paradigm

Jeremy Thorner, G Steven Martin and James E Ferrell Jr
1, Chapter 3 of Cell Signaling: An Introduction to the Molecules and Mechanisms of Signal Transduction Pathways © 1999-2001 New Science Press Ltd

The MAP kinase cascade illustrates many of the principles of cell signaling

Типичная клетка млекопитающих содержит ~10,000 различных белков, из которых ~2,500 м.б. сигнальными белками. Каждый из этих белков обладает потенциалом взаимодействовать с самим собой и любым др. сигнальным белком и количество возможных парных взаимодействий составляет 2,500² = 3,125,000. Количество тройных взаимодействий еще больше. Т.о., сигналная сеть в клетке очень сложна.

Множество важных аспектов передачи сигналов в клетках м.понять при исследовании средних размеров наборов сигнальных белков, составляющих путь. Сигнальные пути представляют собой уровень функциональной организации, а сигнальная сеть клетки организовна многоуровнево. Рассмотрим сигнальный путь каскада mitogen-activated protein kinase (MAPK). Этот путь используется многими различными типами клеток для регулфции различных клеточных процессов.

MAP kinase pathways are three-tiered protein kinase cascades

Mitogen-activated protein kinases называется так из-за того, что в культурах различных типов клеток MAPKs м.б. активрована множеством различных митогенов, включая пептиды факторов роста, подобных epidermal growth factor (EGF) и способствующие росту липидные метаболиты, подобные lysophosphatidic acid (LPA). MAPKs активируется также в ответ на сигналы, которые не способствуют пролиферации и играют критическую роль в иных клеточных процессах. Напр., MAPKs участвуют в индукции судьбы клеток во время развития и в регуляции апоптоза.

Суть MAPK каскада представлена тремя протеин киназами (Рис. 3-0.1), MAP kinase kinase kinase (MAPKKK), MAP kinase kinase (MAPKK) и MAPK (the structure of the MAPK ERK2 is shown in Figure 2-5.1). Эти киназы фосфорилируют др. др. последовательно. Если активирована, то MAPKKK фосфорилирует MAPKK по одному или двум сайтам фосфорилирования, приводя к активации MAPKK. MAPKKs являются протеин киназами двойной специфичности, фосфорилируют MAPK по двум сайтам фосфорилирования (почти всегда этот треониновый и тирозиновый остатки), обусловливая активацию MAPK. Активная MAPK м. затем фосфорилировать различные белки-мишени в цитоплазме и ядре.

Каждая из киназ в MAPK каскаде противопоставлена одной или более phosphoprotein phosphatases. Т. о., чтобы активная MAPKK м. активировать MAPK, скорость фосфорилирования MAPK должна превышать скорость ее дефосфорилирования. Активность этих фосфатаз достаточно высока, чтобы сделать исход MAPK каскада зависимым от постоянного присутствия стимулов, подпитывающих каскад; если стимулы ослабляются, то нижестоящие киназы инактивируются в течение минуты или десятков минут.

MAPK каскады, по-видимому, присутствуют во всех эукариотических клеткахх, которые реагируют на внеклеточные сигналы. MAPK выявлены от самых простых эукариот (грибов, слизистой плесни и простейших), в клетках высших растений и животных. Большинство клеток содержит множественные MAPK каккады, оперирующие параллельно.

ERKs, JNKs, and p38 MAPKs

Наиболее охарактеризованные MAPKs у позвоночных распадются на три подгруппы. Первая включает членов родначальниц семейства MAPK, extracellular signal-regulated kinase-1 (ERK1 или p44 MAPK) и ERK2 (или p42 MAPK), и их ближайших родственников (Рис. 3-0.2 и 3-0.3). Эта подгруппа часто обозначается как ERKs, хотя некоторые ERK белки не являются фактически членами этой подгруппы.

Вторая подгруппа Jun N-terminal kinases (JNKs),называется так потому, что они м. активировать Jun транскрипционный фактор путем фосфорилирования двух остатков вблизи его N-конца. Третья подгруппа - это p38 MAPKs, названа так из-за мол. в. (38 kDa) первого открытого представителя этой подгруппы. Члены подгрупп JNK и p38 классифицируются также как stress-activated protein kinases (SAPKs), т.к. они активируются в ответ на осмотический шок, облучение УФЛ и другие стрессовые воздействия. имеется также несколько MAPKs, которые выпадают из этих трех подгрупп, напр., BMK1 или ERK5 MAPK, которая м. рассматриваться как член 'пограничной' ERK1/2 подгруппы, и ERK3 MAPKs, которые лишь дальние родственники трем погруппам.

Во всех трех подгруппах большое количество MAPKKKs участвует в активации ментьшено количества MAPKKs и MAPKs (Рис. 3-0.2). Такое разнообразие MAPKKKs делает возможной широкое разнообразие вышестоящих рецепторов, связанных с MAPK каскадами.

The MAP kinase cascade

Components of the three subgroups of vertebrate MAPK cascades

Phylogenetic comparison of the three major MAP kinase subgroups