Matrix MetalloProteinase-2 (MMP)

Матричные металлопротеиназы составляют семейство цинк- и кальций зависимых эндопептидаз, которые активны при нейтральном рН. Каждый член обладает специфичностью к субнабору молекул внеклеточного матрикса (ВКМ). Все вместе они катализируют протеолиз всех компоентов ВКМ. Перемещение клеток сопровождается протеолизом внеклеточного матрикса (ВКМ) с момощью матрикс-деградирующих протеиназ: плазминогенного активатора (РА) и матричной металлопротеиназной (ММР) системы, деградирующих совместно белки ВКМ. Установлено, что болезни человека с признаками усиленной деградации ВКМ фактически обусловлены отсутствием одного из протеолитических энзимов, ММР-2. Мутации этого гена в 4 семьях из Саудовской Аравии помимо отсутствия активности ММР-2 в фибробластах, вызывают семейный остеолиз (multicentric osteolysis and arthritis syndrome). Люди с этим редким наследственным заболеванием имеют характерное лицо, множество литических повреждений в костях, артриты и подкожные узлы.	Матричная МеталлоПротеиназa-2 72-кДа типа IV коллагеназа/желатиназа (ММР-2) содержит несколько структурных доменов, общих всем членам семейства. ММР-2 активируется в результате превращения в форму в 66-кДа. ММР-2 не активируется плазмином, а активируется другой ММР, присутствующей на клеточной поверхности, МТ-ММР (Strangin et al., 1995). Активность самой МТ-ММР, по-видимому, регулируется сигналами от миокарда. ММР-2 и урокиназа локализуются в специфических сайтах на поверхности клеток, которые инвазируют во внеклеточный матрикс. Установлено (Brooks et al., 1996), что интегрин типа αVβ3 является рецептором для ММР-2, локализует активную форму этого фермента на клеточной поверхности. ММР-2 взаимодействует с этим интегрином специфически с помощью своей С-терминальной части. Mmp2 нулевые мыши не обнаруживают нарушений развития (генетическая вырожденность), однако мыши с инактиврованным геном МТ1-ММР, имеют те же самые признаки, что и люди c multicentric osteolysis and arthritis syndrome. Так как МТ1-ММР активирует ММР-2, поэтому его недостаток объясняет унельнение разрушения коллагена фибробластами кожи и остаобластами, снижение формирования кости и увеличение остеокластов особено в эктопических сайтах. Тканевой фиброз м.б. результатом нарушения функции фибробластов; артриты и остеолиз - увеличения активности остеокластов; краниофациальныц дисморфозм и остеопению - результат нарушения функции остеобластов. Избыточная экспрессия TGFβ в остеобластах вызывает дисрегулцию ремоделирования кости с нарушением баланса между отложением кости и ее резорбцией остеокластами. Ингибирование передачи сигналов TGFβв скелетной ткани ведет к уменьшению активности остеокластов и увеличиению костной массы. Передача сигналов TGFβ важна также для формирования хряща и его поддержания. Ингибирование рецептора TGFβ или нижестоящих эффекторных молекул, Smad3, ведет к деструкции хряща, напоминающей остеоартриты. TGFβ синтезируется и секретируется как часть комплекса, который активируется за счет его высвобождения от латентных ассоциированных пептидов. Отсутствие ММР-2 м., следовательно, нарушать формирование и гомеостазис кости путем модулирования уровня активного TGFβ. Др. путем, с помощью которого ММР м.вызывать плейотропные фенотипы это нарушение баланса активности MMPs и др. протеиназ. Серинове протеиназы также деградируют компоненты ВКМ, но с др. последствиями. В отличие от цистеиновых протеиназ (необходимы для удаления хрящевого и костного ВКМ) MMPs необходимы для рекрутирования клеток к местам их действия. Напр., MMP-9 рекрутирует остеокласты к гипертрофической зоне зачатков хрящей, чтобы инициировать процесс эндохондрального образования. MMP-2 также м. помогать рекрутировать остеобласты. Если это так. то ее нехватка будет вызывать снижение формирования кости и повышение резорбции за счет непротивопоставления своего действия действию цистиновых протеиназ.

Матричная МеталлоПротеиназa-2

72-кДа типа IV коллагеназа/желатиназа (ММР-2) содержит несколько структурных доменов, общих всем членам семейства. ММР-2 активируется в результате превращения в форму в 66-кДа. ММР-2 не активируется плазмином, а активируется другой ММР, присутствующей на клеточной поверхности, МТ-ММР (Strangin et al., 1995). Активность самой МТ-ММР, по-видимому, регулируется сигналами от миокарда. ММР-2 и урокиназа локализуются в специфических сайтах на поверхности клеток, которые инвазируют во внеклеточный матрикс. Установлено (Brooks et al., 1996), что интегрин типа αVβ3 является рецептором для ММР-2, локализует активную форму этого фермента на клеточной поверхности. ММР-2 взаимодействует с этим интегрином специфически с помощью своей С-терминальной части.

Mmp2 нулевые мыши не обнаруживают нарушений развития (генетическая вырожденность), однако мыши с инактиврованным геном МТ1-ММР, имеют те же самые признаки, что и люди c multicentric osteolysis and arthritis syndrome. Так как МТ1-ММР активирует ММР-2, поэтому его недостаток объясняет унельнение разрушения коллагена фибробластами кожи и остаобластами, снижение формирования кости и увеличение остеокластов особено в эктопических сайтах. Тканевой фиброз м.б. результатом нарушения функции фибробластов; артриты и остеолиз - увеличения активности остеокластов; краниофациальныц дисморфозм и остеопению - результат нарушения функции остеобластов.

Избыточная экспрессия TGFβ в остеобластах вызывает дисрегулцию ремоделирования кости с нарушением баланса между отложением кости и ее резорбцией остеокластами. Ингибирование передачи сигналов TGFβв скелетной ткани ведет к уменьшению активности остеокластов и увеличиению костной массы. Передача сигналов TGFβ важна также для формирования хряща и его поддержания. Ингибирование рецептора TGFβ или нижестоящих эффекторных молекул, Smad3, ведет к деструкции хряща, напоминающей остеоартриты. TGFβ синтезируется и секретируется как часть комплекса, который активируется за счет его высвобождения от латентных ассоциированных пептидов. Отсутствие ММР-2 м., следовательно, нарушать формирование и гомеостазис кости путем модулирования уровня активного TGFβ.

Др. путем, с помощью которого ММР м.вызывать плейотропные фенотипы это нарушение баланса активности MMPs и др. протеиназ. Серинове протеиназы также деградируют компоненты ВКМ, но с др. последствиями. В отличие от цистеиновых протеиназ (необходимы для удаления хрящевого и костного ВКМ) MMPs необходимы для рекрутирования клеток к местам их действия. Напр., MMP-9 рекрутирует остеокласты к гипертрофической зоне зачатков хрящей, чтобы инициировать процесс эндохондрального образования. MMP-2 также м. помогать рекрутировать остеобласты. Если это так. то ее нехватка будет вызывать снижение формирования кости и повышение резорбции за счет непротивопоставления своего действия действию цистиновых протеиназ.