Matrix MetalloProteinases (MMP)

Семейство Матричных Металлопротеиназ



Матричные металлопротеиназы составляют семейство цинк- и кальций зависимых эндопептидаз, которые активны при нейтральном рН. Каждый член обладает специфичностью к субнабору молекул внеклеточного матрикса (ВКМ). Все вместе они катализируют протеолиз всех компоентов ВКМ.

Перемещение клеток сопровождается протеолизом внеклеточного матрикса (ВКМ) с момощью матрикс-деградирующих протеиназ: плазминогенного активатора (РА) и матричной металлопротеиназной (ММР) системы, деградирующих совместно белки ВКМ. Матричные металлопротеиназы - семейство внеклеточных протеаз. В него входят коллагеназы, стромелизины и 72-кДа и 92 кДа типа IV коллагеназы/желатиназы. Эти ферменты деградируют большое число компонентов внеклеточного матрикса. У мышей ММР-13(колагеназа 3) является первичной интерстициальной коллагеназой, тогда как ММР-2 (желатиназа А) и ММЗ-9 (Желатиназа В) деградируют коллагены типа IV, V, VII и Х, эластин и денатурированные коллагены. Стромелизин-1 и -2 (ММЗ-3 и ММР-10) и матрилизин (ММР-7) разрушают белки с протеогликановой сердцевиной, ламинин, фибронектин, эластин, желатин и неспиральные коллагены, тогда как металлоэластаза макрофагов (ММР-12) в первую очередь деградирует нерастворимый эластин помимо коллагена IV, фибронектина, ламинина, энтактина и протеогликанов. Металлопротеиназы мембранного типа (МТ1-ММР и МТ2-ММР) активируют желатиназу А. Контроль активности ММР обеспечивается тканевыми ингибиторами ММР (TIMPs) ткане- и сусбтрат-специфическим образом. Так как ММР секретирутся как зимогены, то они нуждаются во внеклеточной активации. u-PA-продуцируемый плазмин является скорее всего патологическим активатором некоторых зимогенов ММР.

Matrix metalloproteinases: a tail of a frog that became a prince
Constance E. Brinckerhoff & Lynn M. Matrisian
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 207 -214 (2002)



(Рис.1.)  |  Degradation of interstitial collagen by collagenase.


(Рис.2.)  |  The matrix metalloproteinase (MMP) family


(Рис.3.)  |  Degradation of collagen by the tadpole tail.


(Рис.4.)  |  Proteolytic cascades in MMP activation.


(Рис.5.)  |  Structure of proMMP-2.

ММР и ангогенез

Покоящиеся эндотелиальные клетки постоянно экспрессируют t-PA, ММР-2 и минимальные количества ММР-1. Однако цепочка протеолиза оказывается незапущенной из-за совпадения экспрессии PAI-1, TIMP-1 и TIMP-2. Напротив, если эндтелиальные клетки мигрируют, то в них существенно увеличивается u-PA, u-PAR и в меньшей степени t-PA на ведущем краю передвижения. Уровень PAI-1 также увеличивается и его экспрессия в разных местах и в разное время позволяет цепочке увеличивать фтибринолитическую активность. Различные цитокины и ростовые факторы с ангиогенной активностью модулируют экспрессию этих протеиназ. VEGF и bFGF синергично индуцируют экспрессию u-PA, t-PA и u-PAR, тогда как TNF-α и интерлейкин-1 (IL-1) активируют экспрессию ММР-1, ММР-3 и ММР-9. TGF-β1 подавляет u-PA и индуцирует PAI-1 тем самым поддерживает негативную петлю обратной связи для FGF2 и VEGF.

Мыши дефицитные по u-PA и/или t-PA, PAI-1б u-PAR, Plg или альфа2-антиплазмину развиваются нормально без сосудистых нарушений. Это верно и для мышей дейицитных по ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-11, ММР-12 или TIMP-1.
Две протеиназные системы (плазминогенная и металлопротеиназная) участвуют в пролиферации и миграции гладкомышечных клеток и в ремоделировании матрикса во время заживления артерий. PAI-1 экспрессируется в неповрежденных соудистых гладкомышечных клетках. u-PA, t-PA в меньшей степени PAI-1 увеличивается после повреждения в прорлиферирующих и мигрирующих гладкомышечных клетках. Из МРР лишь ММР-2 экспрессируюется в покоящихся гладкомышечных клетках, тогда как в поврежденных сосудах индуцируется экспрессия ММР-3, ММР-7, ММР-9, ММР-12 и ММР-13. u-PA/плазмин необходимы для гладкомышечных клеток, чтобы мигрировать из media в intima. Предполагается, что плазмин активирует матрикс-деградирующие протеиназы типа ММРЮ В результате лейкоциты в media активируют гладкомышечные клетки к пролиферации и миграции в intima также при поддержке плазмина.


V. Wee Yong, Christopher Power, Peter Forsyth & Dylan R. Edwards
METALLOPROTEINASES IN BIOLOGY AND PATHOLOGY OF THE NERVOUS SYSTEM
Nature Reviews Neuroscience 2, 502 -511 (2001


Matrix metalloproteinases (MMPs) и ADAMs (a disintegrin and metalloproteinase) являются частью большого семейства структурно родственных zinc-зависимых metalloproteinases, называемых metzincins. Структурно, MMPs подразделены на три домена: N-терминальная пропептидная область, N-терминальный каталитический домен и С-терминальный домен, который участвует в связывании субстрата. ADAMs имеет prodomain, металлопротеиназную область, disintegrin домен для адгезии, богатую цистеином область, epidermal-growth-factor повторы, трансмембранный модуль и цитоплазматический хвост.

кликни
(Рис.1.)  |  Domain structure of MMPs and ADAMs.

Активность MMPs тонко регулируется несколькими способами: на уровне транскрипции, с помощью пост-трансляционных модификаций, таких как протеолиз, и посредством действия эндогенных тканевых ингибиторов металлопротеиназы. Регуляция ADAMs менее изучена, хотя имеются некоторые доказательства того, что те же самые три уровня регуляции м. контролировать и активность ADAM.

кликни
(Рис.2.)  |  Mechanisms by which MMPs contribute to neuropathology.

MMPs и ADAMs участвуют в нейральном воспалении и multiple sclerosis (MS), в патогенезе злокачественных gliomas и др. нейрологических нарушениях, таких как инсульт (stroke), вирусные инфекции и б-нь Алцгеймера. В случае ADAMs, его роль в этих патологических состояниях только начинает проясняться.

кликни
(Рис.3.)  |  Metalloproteinases regulate axonal growth.

Хотя detrimental роль metalloproteinases хорошо документирована, некоторые их функции в ЦНС м. иметь важное значение. Напр., некоторые metalloproteinases экспрессируются в ЦНС во время развития, это подчеркивает их возможную роль в созревании головного мозга. Сходным образом, metalloproteinases участвуют в myelinogenesis и росте аксонов. Более того, metalloproteinases активируются после повреждений ЦНС, указывая тем самым на возможное участие в репарации тканей.
Необходимо понять роль баланса между позитивной и негативной ролью MMPs, чтобы установить, м. ли они использоваться в качестве мишеней для терапевтических вмешательств. Важно также определить физиологические субстраты для разных металлопротеиназ и получить селективных антогонистов против разных членов семейства metalloproteinase.

Metalloproteinases: Mediators of Pathology and Regeneration in the CNS
V. Wee Yong
Hotchkiss Brain Institute and the Departments of Clinical Neurosciences and Oncology, University of Calgary, 3330 Hospital Drive, Calgary, Alberta T2N 4N1, Canada.

Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru)




(Рис.1.)  |  Structure of matrix metalloproteinases and A disintegrin and metalloproteinases.


(Рис.2.)  |  Interactions between metalloproteinases, cytokines, chemokines and other molecules present at a site of injury and their consequences.


(Рис.3.)  |  The metalloproteinases regulate developmental and regenerative events in the CNS.


(Рис.4.)  |  Mechanisms by which metalloproteinases might regulate axonal regeneration of neurons.


(Рис.5.)  |  Metalloproteinases regulate myelinogenesis.


(Рис.6.)  |  Multiple ways of targeting the metalloproteinases.

Матриксные металлопротеиназы и связанные с ними А disintegrin и metalloproteinase ферменты имеют прямое отношение к различным заболеваниям нервной системы. Однако metalloproteinases в большей степени распознаются как ферменты, играющие положительную роль во время развития нервной системы и как ферменты, участвующие в разного рода повреждениях. В обзоре обсуждаются общие принципы, управляющие экспрессией металлопротеиназ в нервной системе и их нежелательные эффекты. Авторы фокусируют внимание на роли металлопротеиназ и их механизмов в регуляции нейрогенеза, формирования миелина и роста аксонов. Очевидно, что металлопротеиназы являются важными детерминантами в способности нервной системы восстанавливаться от повреждений.