Ikeda, A. et al. Microtubule-associated protein 1A is a modifier of tubby hearing (moth1). Nature Genet. 4 February (2002). DOI: 10.1038/ng838

Ikeda et al. сообщили о новом гене-модификаторе мыши — Mtap1a — который нормализует дефекты слуха у C56BL/6J (B6) tubby (tub) мутантных мышей. Важность их находки подтверждается тем, что Mtap1a взаимодействует с белками, которые устанавливают и поддерживают нейрональные синапсы и тем, что у мышей линии B6 эта ассоциация нарушена за счет Mtap1a аллелей, которые вносят полиморфизмы в функционально важные области гена.

Модификатор tub, (moth1) локус, картирован в хромосоме 2, после того как было установлено, что мыши tub сохраняют слух на некоторых генетических фонах, в таких линиях мышей как AKR/J (AKR), CAST/Ei и 129P2/OlaHsd (129P2). Ikeda et al. точно картировали moth1 локус в интервале 0.17 cM. С помощью скринга библиотеки кДНК из AKR головного мозга и глаз, Ikeda et al. идентифицировали и картировали 4 дополнительных гена в этой области. Одним из них был Mtap1a, который кодирует нейрон-специфичный, ассциированный с микротрубочками белок 1a. Секвенирование этой кДНК от AKR и B6 линий, выявило линейные отличия только последовательностей Mtap1a — 12 одиночных нуклеотидов изменены, это или меняет аминокислоты или меняет длину Ala-Pro повтора. Секвенирование CAST/Ei и 129P2 Mtap1a аллелей также выявило 10 amino-acid-changing полиморфизмов между этими линиями и B6. Чтобы проверить, что Mtap1a в самом деле является модификатором moth1, авт. вносили 129P2-производный Mtap1a трансген B6 tub/tub мышам и это приводило почти к полному устранению дефектов слуха.

Какова же функция Mtap1a и как он взаимодействуети с tubby, чтобы защитить от потери слуха? Предполагается, что у B6 мышей функция Mtap1a скомпроментирована полиморфизмами в области белка, которая напоминает сайт связывания guanylate kinase (GUK). GUK домены присутствуют в семействе мембран-ассоциированных белков, которые являются важными для установления пост-синаптической цитоархитектуры. Ikeda et al. нашли, что один член этого семейства, Psd95, иммунопреципитируется с Mtap1a в экстрактах из мозжечка. Более того, Psd95 обнаружен в комплексе с Mtap1a в экстрактах из AKR, но не из B6 мышей, это указывает на то, что полиморфизм последовательностей в B6 Mtap1a аллелях м. нарушать связывание между этими двумя белками. Последующие исследовани д. установить роль изменения этого связывания на синаптическую функцию нейронов и слух и все еще непонятное взаимодействие между Mtap1a и самим tubby.

Соответствие экспрессии правилам Менделя у мыши и человека скорее исключение, чем правило. Многие биологические аспекты признаков могут варьировать и по разным причинам. Однако, одной из наиболее общих причин фенотипической изменчивости это, когда экспрессия одного гена меняет экспрессию другого гена. Это называется генетической модификацией.

(Рис.1.) Types of modification.

Генетическая модификация обнаруживается у людей и мышей, когда средовые факторы и аллели этих генов не могут объяснить модификаций фенотипа.

Эффекты генов-модификаторов включают редуцированную пенетрантность, доминирование модификации, экспрессивность и фенотпическую плейотропию. Эти эффекты лучше всего заметны, когда мыши с мутацией одиночного гена скрещиваются с мышами, имеющими разные генетические фоны.

(Рис.2.) A model of modification.

Гены-модификаторы влияют также на начало проявления, ранг симптомов и тяжесть болезни у человека. Изучение животных моделей может привести к обнаружению генов-модификаторов у человека.

Обнаружение мышиных генов, которые модифицируют кистозный фиброз у Cftr-нокаутных мышей привело к успешному предсказанию соответствующих генов и у человека.

Не все мышиные локусы модификаторы ведут к идентификации соответствующих локусов у людей. Но они могут привести к идентификации путей, важных для терапии, как это случислось с идентификацией гена Mom1, который модифицирует число полипов у мышей с adenomatous polyposis coli.

Новые терапевтические средства м.б. получены при изучении мимикрии признак-супрессирующих модификаторов.
Приложение.1. Albinism — an unmodified trait?
Приложение.2. Finding modifier genes

Сайт создан в системе uCoz

Гены модификаторы