NMDA receptor trafficking through an interaction between PDZ proteins and the exocyst complex Nature Cell Biology 5, 520–530 | |
|
|
Glutamate является предоминирующим возбуждающим нейротрансмиттером в ЦНС млекопитающих. Сигналы глютамата воспринимаются с помощью glutamate-receptor ion channels (GluRs) в постсинаптической плазматической мембране. Количество GluRs, экспрессируемых в мембране, как известно, контролирует силу особенно синапсов, которые важны для обучения и памяти. Поэтому важно знать механизмы высвобождения мембранами и процессинга GluR. Sans et al. идентифицировали набор взаимодействий между ER trafficking комплексом и белками, вовлеченными в локализацию NMDA type glutamate receptors (NMDAR) в синапсах.
NMDAR является тетрамером, состоящим из NR1 и NR2 субъединиц. NR2 субъединицы содержат мотивы для взаимодейтвия с PDZ-доменовыми белками на своем длинном цитоплазматическом хвосте, которые как известно, взаимодействуют с PDZ доменом SAP102. SAP102 является членом семейства белков membrane-associated guanylate kinase (MAGUK), а его экспрессия локализована в области вновь формируемых синапсов во время развития. Sans et al. изучали функциональные взаимодействия между SAP102 и NMDARs. Исследователи извлекали Sec8 с помощью дрожжевого двугибридного скриннга, используя SAP102 PDZ домен в качестве приманки. Sec8 является компонентом мультибелкового комплекса, известного как exocyst, который, как полагают, направляет внутриклеточные мембранные пузырьки к местам их слияния с плазматичской мембраной.
Эксперименты по фракционированию выявили паттерн перекрывающейся экспрессии exocyst белков, SAP102 и NMDARs. Комплекс Sec8-SAP102-NMDAR выделен из общих мембран и его присутствие подтверждено в головном мозге взрослых крыс. Авт. показали, что в не-нейрональных клетках комплекс exocyst-MAGUK-NMDAR формируется в ER и что клетки, экспрессирующие мутантную форму Sec8 (Sec8?4) имеют редуцированную экспрессию NMDAR на поверхности и удержание NMDARs в околоядерных компартментах. NMDARs представленные NR2 субъединицами с мутантным PDZ-связывающими доменами экспрессировались на клеточной поверхности и функционировали нормально, несмотря на на нарушение synapse delivery.
Sans et al. предлагают две модели, которы д. объяснить, как эти взаимодействия согласуются с механизмом высвобождения NMDAR. Одна из возможностей та, что Sec8-SAP102 взаимодействие нацелено на распознавание SAP102-NMDAR комплекса, транспортирование его через секреторный путь в клеточную мембрану. Альтернативно, SAP102 д. служить как специфический мембранный домен как указатель для направления в док (docking) комплекса exocyst-NMDAR. Хотя м. и др. MAGUK белки участвовать в NMDAR секреторном пути, Sans et al. показали, что комплекс exocyst-MAGUK-NMDAR формируется и что эти взаимодействия являются интегральной частью синаптического высвобождения NMDAR.
|