| |
|
Образование кровяного сгустка связано со сложным сигнальным каскадом, в основе которого лежит тромбин. Эта серин протеаза регулирует агрегацию тромбоцитов и белков крови для образования сгустка. Клеточная реакция на тробин обеспечивается небольшим семейством G-protein-coupled рецепторов, называемых protease-activated receptors (PARs).
Идентифицировано 4 члена семейства PAR ( , , и ) и три из них (PAR1, 3 и 4) активируются тромбином. Тромбоциты человека экспрессируют PAR1 и PAR4, а блокада PAR1 снижает реакцию тромбина в тромбоцитах человека. Однако, делеция гена Par1 не оказывает эффекта на активацию тромбоцитов мыши, т.к тромбоциты мыши экспрессируют PAR3 и PAR4, но не PAR1.
Делеция гена Par4 ведет к тому, что мыши не отвечают на тробин и не обнаруживают характерных изменений в форме, секреции АТФ, агрегации или изменении уровеней цитоплазматического кальция, все это указывает на то, что PAR4 необходим для реакции на тромбин тромбоцитов мыши. Напротив, экспрессия PAR3 у Par4-/- не изменена, это говорит о том, что одного PAR3 недостаточно для активации тромбоцитов тромбином. Это согласуется с моделью, согласно которой PAR3действует как ко-фактор, который помогает расщеплению и активации PAR4 в ответ на низкие конц. тромбина.
Coughlin и др. изучали значение тромбина в гемостазе (образовании сгустка для прекращения кровотечения) и тромбозе (несоответствующем образовании сгустка, вызывающего заболевание). Par4-/- мыши теряют в 25 раз больше крови по сравнению с мышами дикого типа в течение 20 мин. Тромбоз по сравнению с мышами дикого типа у Par4-/- мышей не возникал.
Хотя PAR1 не участвует в активации тромбоцитов у мышей, эмбрионы без этого белка погибают на средних стадиях беременности, часто с признаками кровотечений. Coughlin и др. в следующей работе покзали, что PAR1 экспрессируется в эндокарде и сосудистом эндотелии. Если нарушена предача сигналов PAR1 в клетках эндокарда/эндотелия, то возникает характерный дефект Par1-/- эмбрионов. Они экспрессировали PAR1 трансген под контролем специфичного для эндотелия промотора и установили, что при этом гибель эмбрионов редуцируется или исчезает.
Помимо тромбина д. существовать еще не идентифицированные активаторы. Итак, PAR1 является не только мишенью каскада каогуляции, но и важен для нормального эмбриогенеза, а кандидатами на роль дополнительных мишеней м.б. др. PARs. Активированные протеиназой рецепторы и нейродегенерация
|
| PROTEINASE-ACTIVATED RECEPTORS IN THE NERVOUS SYSTEM
Nature Reviews Neuroscience V. 4. № 12. P. 981 -990 (2003) |
|---|---|
|
Последние данные указывают на важную роль протеиназ и родственных им proteinase-activated receptors (PARs) в онтогенезе и патофизиологии нервной системы. PARs относится к семейству G-protein-coupled receptors, которые могут нарушать пролиферацию нервных клеток, их морфологию и физиологию. PARs играют важную роль в неврогенном воспалении и нейродегенеративных заболеваниях, таких как ВИЧ-ассоциированная деменция, болезнь Альцгеймера и боль. Эти рецепторы могут также влиять на патогенез апоплектического удара и рассеянного склероза – состояний, при которых нарушен гематоэнцефалический барьер. Разнообразие эффектов PARs на невральные функции и их широкое распространение в нервной системе делают их привлекательными терапевтическими мишенями при лечении нейродегенеративных заболеваний. Представлен обзор о роли PARs в центральной и периферической нервной системах у здоровых и больных лиц. Особо акцентируется внимание на нейровоспалительных и дегенеративных расстройствах человека.
Протеиназа-активированные рецепторы (proteinase-activated receptors – PARs) относятся к классу рецепторов, спаренных с G-белком (G-protein-coupled receptors), главной отличительной особенностью которых является то, что они активируются протеолитическим расщеплением. До настоящего времени было клонировано четыре PARs и все они экспрессировались в нервной системе.
Несколько протеиназ, присутствующих в нервной системе – такие, как тромбин и трипсин – могут активировать PARs. Пептиды, которые мимикрируют амино-терминальную последовательность, являющуюся результатом протеолитического расщепления, могут действовать в качестве рецепторных агонистов и это может быть использовано в фармакологических исследованиях.
Рецепторное расщепление ведет к активации разных видов G белков, включая G 12/13, G 0/i и Gq белки и сигнализирование через фосфатазу С, митоген-активированную протеин киназу и Scr киназные пути (Src kinase pathways).
PAR активирование оказывает несколько физиологических эффектов на нервные клетки и глию. PARs может нарушать пролиферацию клеток, морфологию нейритов (аксонов) и синаптическую пластичность. На периферии PARs могут также участвовать в неврогенном воспалении, боли и регенерации нервов.
PARs также влияет на выживаемость нейронов, но их эффекты довольно сложные, так как они могут быть как нейропротекторами, так и вызывать гибель клеток. Пока неясно участие PARs в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, хотя известно об их участии в болезни Альцгеймера, ВИЧ-ассоциированном слабоумии, рассеянном склерозе и других неврологических расстройствах.
Кроме обнаружения дополнительных экспрессируемых в мозге протеиназ, способных активировать PARs, крайне важно определить их потенциал в качестве лекарственных мишеней при различных неврологических расстройствах.
| |
