У взрослых млекопитающих передача сигналов Notch, как было показано, влияет на развитие гематопоэтических клеток, на ранние лимфоциты, а недавно и на регуляцию периферической иммунной реакции. Путь phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) играет законсервированную роль, располагаясь иерархически ниже многих рецепторов клеточной поверхности, некоторые регулируют ключевые сигнал-зависимые события, такие как рост, дифференцировка и пролиферация клеток. Нарушения передачи сигналов phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) связаны с многочисленными болезненными состояниями: в иммунной системе они приводят к аутоиммунности и раку. McKenzie et al., (2004)) установили, что фармакологическая блокада PI3K в Jurkat и в первичных CD4⁺ T клетках человека вызывает дозово-зависимое ингибирование передачи сигналов Notch. Восстановление PTEN в Jurkat T-клетках устраняет Notch чувствительность. Сходным образом в первичных нейронах гиппокампа крыс активация PI3K пути с помощью цитокина BDNF усиливает передачу сигналов Notch посредством Wortmannin-чувствительного механизма, тогда как избыточная экспрессия PTEN устраняет BDNF-индуцируемые Notch сигналы. Эти данные указывают на то, что PI3K путь выполняет важную функцию регулятора ответной реакции Notch в самых разных типах клеток. Интригующие данные по нокауту PI3K указывают на то, что, по крайней мере, иммунологические фенотипы этих мышей м.б. связаны с неправильной регуляцией путей Notch.