PAX6


Активность Рах6 в зачатке хрусталика необходима для формирования хрусталика и для правильного местоположения сетчатки в глазу	Гомозиготность по нулевой мутации Рах6 у человека и мыши вызыват остановку развития зрительного пузырька и неспособность формировать хрусталик. Был использован Cre/loxP подход для инактивации Рах6 в поверхностной эктодерме глаза, связанной с индукцией хрусталика. Хотя индукция хрусталика и происходит(экспрессия Sox2), но дальнейшее развитие хрусталика останавливается. Активность Рах6, следовательно, существенна в специфицированной эктодерме для образования хрусталиковой плакоды. Полностью дифференцированная нейросетчатка способна развиваться в одиночном зрительном пузырьке в отсутствие хрусталика. Это указывает на то, что развитие хрусталика необязательно для дифференцировки нейросетчатки, но обязательно для правильного ее расположения в глазу. Считается, что хрусталиковая эктодерма детерминируется в несколько шагов. На стадии поздней гаструлы у эмбрионов амфибий возникает компетентность эктодермы отвечать на индуктивные сигналы. Затем здфтфк сигналы от передней части нервной пластинки индуцируют хрусталик-формирующую основу в головной эктодерме. Нaконец, контакт с подлежащим зрительным пузырьком запускает спецификацию хрусталиковой эктодрмы, ведущей к измененю экспрессии генов во время предплакоидной стадии. Затем следует образование хрусталиковой плакоды. У позвоночных Otx2, ВМР4 и Рах6 играют параллельную роль в поддержании компетентности. ранняя экспрессия Рах6 в эктодерме совпадает со стадией приобретения компетентности. Рах6-/- эктодерма отвечает за дефекты хрусталика. Причем в эктодерме не обнаруживается экспрессия хрусталиковых маркеров Sox3 и Frissled-related protein (sFRP2). y Le-mutant, однако, экспрессия Рах6 появляется рано и выключается специфически в поверхностной эктодерме до образовния хрусталиковой плакоды. Следовательно, Рах6 необходим для перехода от спецификации хрусталика к хрусталиковой плакоде. Экспрессия Sox2 предшествует образованию хрусталиковой плакоды и зависит от сигналов от зрительного пузырька. Более того Sox2 не активируется в поверхностной эктодерме у Рах6, ВМР4 или ВМР7 мутантных эмбрионов. Следовательно. активация Sox2 зависит от Рах6, тогда как постоянная активность Рах6 в поверхностной эктодерме не нужна для поддержания Sox2 экспрессии. На стадии предплакоды для поддержания экспрессии Рах6 и других генов в эктодерме нужна петля обратной связи. В этом участвует ВМР7. Экспрессия генов Six3 и Prox1 совпадает со стадией плакоды. Их экспрессия зависит от Рах6. Возможно, что потеря Six3 в поверхностной эктодерме вызывает нарушение начала пролиферации, необходимой для образования хрусталиковой плакоды. Prox1 играет важную роль в удлиннении хрусталиковых волокон, тогда как Рах6 играет непосредственную роль в регуляции экспрессии кримталлинов. Возможно оба они существенны во время более поздних стадий развития хрусталика. В зрительном пузырьке экспрессия Six3 и Six6/optx2 сохраняется у Рах6-/- мышей. Существование петли обратной слвязи для поддержания Рах6 во время стадии предплакоды следует из анализа ВМР7-/- фенотипа. Six3 м.б. частью такой петли. Нарушение развития хрустаика вызывает задержку инвагинации зрительного пузырька, однако инициальное распределение Trp2 и Chx10 тренскриптов указывает на то, что подразделение на retinal pigmented epithelium (RPE) и nuuroretina (NR)домены не нарушено. Следовательно, предшественники этих доменов образуются независимо от хрусталиковой плакоды. Затем у Le-mutant образуются складки для отделения субкомпартмента сетчатки, но складки нерегулярные. Они м. давать субкомпартменты, дающие множественные сетчатки. Все это задерживает образование оптического бокала. Сигналы от ранних хрусталиковых структур играют, следовательно, роль в поддержании судьбы предшественников сетчатки. Эти влияния м.б. механическими ( давление) и молекулярными (ростовые, факторы, сигнальыне молекулы и их рецепторы). О роли гена Рах6 в развитии глаз смотри также ЗДЕСЬ

Гомозиготность по нулевой мутации Рах6 у человека и мыши вызыват остановку развития зрительного пузырька и неспособность формировать хрусталик. Был использован Cre/loxP подход для инактивации Рах6 в поверхностной эктодерме глаза, связанной с индукцией хрусталика. Хотя индукция хрусталика и происходит(экспрессия Sox2), но дальнейшее развитие хрусталика останавливается. Активность Рах6, следовательно, существенна в специфицированной эктодерме для образования хрусталиковой плакоды. Полностью дифференцированная нейросетчатка способна развиваться в одиночном зрительном пузырьке в отсутствие хрусталика. Это указывает на то, что развитие хрусталика необязательно для дифференцировки нейросетчатки, но обязательно для правильного ее расположения в глазу.

Считается, что хрусталиковая эктодерма детерминируется в несколько шагов. На стадии поздней гаструлы у эмбрионов амфибий возникает компетентность эктодермы отвечать на индуктивные сигналы. Затем здфтфк сигналы от передней части нервной пластинки индуцируют хрусталик-формирующую основу в головной эктодерме. Нaконец, контакт с подлежащим зрительным пузырьком запускает спецификацию хрусталиковой эктодрмы, ведущей к измененю экспрессии генов во время предплакоидной стадии. Затем следует образование хрусталиковой плакоды.

У позвоночных Otx2, ВМР4 и Рах6 играют параллельную роль в поддержании компетентности. ранняя экспрессия Рах6 в эктодерме совпадает со стадией приобретения компетентности. Рах6-/- эктодерма отвечает за дефекты хрусталика. Причем в эктодерме не обнаруживается экспрессия хрусталиковых маркеров Sox3 и Frissled-related protein (sFRP2).

y Le-mutant, однако, экспрессия Рах6 появляется рано и выключается специфически в поверхностной эктодерме до образовния хрусталиковой плакоды. Следовательно, Рах6 необходим для перехода от спецификации хрусталика к хрусталиковой плакоде. Экспрессия Sox2 предшествует образованию хрусталиковой плакоды и зависит от сигналов от зрительного пузырька. Более того Sox2 не активируется в поверхностной эктодерме у Рах6, ВМР4 или ВМР7 мутантных эмбрионов. Следовательно. активация Sox2 зависит от Рах6, тогда как постоянная активность Рах6 в поверхностной эктодерме не нужна для поддержания Sox2 экспрессии.

На стадии предплакоды для поддержания экспрессии Рах6 и других генов в эктодерме нужна петля обратной связи. В этом участвует ВМР7. Экспрессия генов Six3 и Prox1 совпадает со стадией плакоды. Их экспрессия зависит от Рах6. Возможно, что потеря Six3 в поверхностной эктодерме вызывает нарушение начала пролиферации, необходимой для образования хрусталиковой плакоды. Prox1 играет важную роль в удлиннении хрусталиковых волокон, тогда как Рах6 играет непосредственную роль в регуляции экспрессии кримталлинов. Возможно оба они существенны во время более поздних стадий развития хрусталика.

В зрительном пузырьке экспрессия Six3 и Six6/optx2 сохраняется у Рах6-/- мышей.

Существование петли обратной слвязи для поддержания Рах6 во время стадии предплакоды следует из анализа ВМР7-/- фенотипа. Six3 м.б. частью такой петли.

Нарушение развития хрустаика вызывает задержку инвагинации зрительного пузырька, однако инициальное распределение Trp2 и Chx10 тренскриптов указывает на то, что подразделение на retinal pigmented epithelium (RPE) и nuuroretina (NR)домены не нарушено. Следовательно, предшественники этих доменов образуются независимо от хрусталиковой плакоды. Затем у Le-mutant образуются складки для отделения субкомпартмента сетчатки, но складки нерегулярные. Они м. давать субкомпартменты, дающие множественные сетчатки. Все это задерживает образование оптического бокала.

Сигналы от ранних хрусталиковых структур играют, следовательно, роль в поддержании судьбы предшественников сетчатки. Эти влияния м.б. механическими ( давление) и молекулярными (ростовые, факторы, сигнальыне молекулы и их рецепторы).

О роли гена Рах6 в развитии глаз смотри также ЗДЕСЬ