Retinoic Acid X Receptors (RXR)
РЕТИНОИДОВ X РЕЦЕПТОРЫ (RXR)

	Связанные лигандом RXR могут обеспечивать передачу ретиноидного сигнала. Они индуцируют некоторые retinoid-responsive гены в почке конечности (Hoxb-6/-8, RARβ) и в развивающейся ЦНС (Hoxb-1, otx-2). RARβ and Hoxb-1 гены наиболее эффективно активировались комбинацией лигандов TTNPB и LG69, указывая на то, что активация этих генов усиливается в присутствии связанных лигандами RAR и RXR рецепеторов, соответственно. Hoxb-6/-8 гены наиболее эффективно индуцировались с помощью LG69, т.е. связанные лигандом RXR могут активировать эти гены. Регуляция экспрессии otx-2 более сложна; экспрессия репрессировалась с помощью TTNPB, но репрессия устранялась если применяли вместе LG69 и TTNPB, следовательно, связанные лигандом RXR устраняют репрессию транскрипции, вызываемую связанными лигандом RAR (Lu et al.,1997). Нокаут гена рецептора RXR α вызывает тяжелые дефекты сердечной мышцы, связанные в недостаточностью экспансии компактной зоны и последующим снижением сердечной функции (Sucov et al.,1994).(Kastner et al.,1994).Снижение сердечной мышечной массы ведет к недостаточности эмбрионального серда и гибели примерно на 14,5 день развития. Мыши, гомозиготные по нулевому аллелю RXR α, обнаруживают сложные дефекты, затрагивающие межжелудочковую перегородку, атрио-вентрикулярные подушечки и коно-трункальный гребень ( удвоенный выход из правого желудочка, аортико-пульмоналное отверстие и сохранеие артериодного ствола).У гетерозиготных эмбрионов обнаружена предрасположенность к дефектам трабекулярных и папилярных мышц, к дефектам межжелудочковой перегородки, дефектам коно-трункального гребня, дефектам атрио-вентрикулярных подушек и стенозу легочной артерии. Эти анатомические нарушения сопровождаюся соответствующими изменениями уровня молекулярного маркера MLC-2a. Промежуточный фенотип у гетерозиготных RXR α эмборионов указывает на наличие эффекта дозы RXR α в обеспечении нормального морфогенеза сердца(Gruber et al.,1996) У некоторых гомозиготных эмбрионов, дефицитных по RXR α выявляется PTA (11%)на фоне дефектов образования аортиколегочной перегородки при отсутствии других признаков генерализованной нехватки клеток нервного гребня.(напр., аномалий дуг аорты). Более часто (28%),аортиколегочное окно (aorticopulmonary window)обусловливало частичное сообщение между этими крупными сосудами выше уровня полулунных клапанов. Предполагается, что RXR α необходим для образования мезенхимы аортального мешка. Не исключена возможность, что соседние мышечные клетки желудочка, расположенные в подклапанной области, могут посылать некие сигналы важные для разделения проксимальной области аортального мешка. В вентрикулярных миоцитах RXRα(-/-) мутантов преждевременная дифференцировка обнаруживается уже на 8.5 dpc .Преждевременная дифференцировка, которая характеризуется присутствием поперечно исчерченных миофибрил, саркоплазматического ретикулема и интеркалированных дисков, обнаруживается на 9.5 dpc примерно у 50% RXRα(-/-) субэпикардиальных миоцитов. В норме эти миоциты остаются морфолоически недифференцированными вплоть до 16.5 dpc. Сходная преждевременная дифференцировка наблюдается на 9.5 dpc в субэпикардиальных миоцитах некоторых RXRβ(-/-) и RARα(-/-) мутантов, а также у эмбрионов с дефицитом витамина А. Пропорция дифференцированных субэпикардиальных миоцитов достигает почти 100% у двойных нулевых мутантов RXRα/RXRβ , указывая на частичное перекрывание ( redundancy) между RXRα и RXRβ. Этот дефект дифференцировки всегда параллелен снижению митотического индекса . Субэпикардиальные миоциты RXRα(-/-), RXRα(-/-)/RXRβ(-/-) or vitamin A deficient, но не RXRβ(-/-) и RARα(-/-) эмбрионов,были часто уплощены и рыхло соединены друг с другом . Таким образом, ретиноиды необходимы для ранних стадий кардиального развития для предупреждения дифференцировки и контроля формы вентрикулярных миоцитов. Оба типа RXRs и RARs рецепторов участвуют в обеспечении этой функции (Kastner et al.,1997).

Связанные лигандом RXR могут обеспечивать передачу ретиноидного сигнала. Они индуцируют некоторые retinoid-responsive гены в почке конечности (Hoxb-6/-8, RARβ) и в развивающейся ЦНС (Hoxb-1, otx-2). RARβ and Hoxb-1 гены наиболее эффективно активировались комбинацией лигандов TTNPB и LG69, указывая на то, что активация этих генов усиливается в присутствии связанных лигандами RAR и RXR рецепеторов, соответственно. Hoxb-6/-8 гены наиболее эффективно индуцировались с помощью LG69, т.е. связанные лигандом RXR могут активировать эти гены. Регуляция экспрессии otx-2 более сложна; экспрессия репрессировалась с помощью TTNPB, но репрессия устранялась если применяли вместе LG69 и TTNPB, следовательно, связанные лигандом RXR устраняют репрессию транскрипции, вызываемую связанными лигандом RAR (Lu et al.,1997).

Нокаут гена рецептора RXR α вызывает тяжелые дефекты сердечной мышцы, связанные в недостаточностью экспансии компактной зоны и последующим снижением сердечной функции (Sucov et al.,1994).(Kastner et al.,1994).Снижение сердечной мышечной массы ведет к недостаточности эмбрионального серда и гибели примерно на 14,5 день развития.

Мыши, гомозиготные по нулевому аллелю RXR α, обнаруживают сложные дефекты, затрагивающие межжелудочковую перегородку, атрио-вентрикулярные подушечки и коно-трункальный гребень ( удвоенный выход из правого желудочка, аортико-пульмоналное отверстие и сохранеие артериодного ствола).У гетерозиготных эмбрионов обнаружена предрасположенность к дефектам трабекулярных и папилярных мышц, к дефектам межжелудочковой перегородки, дефектам коно-трункального гребня, дефектам атрио-вентрикулярных подушек и стенозу легочной артерии. Эти анатомические нарушения сопровождаюся соответствующими изменениями уровня молекулярного маркера MLC-2a. Промежуточный фенотип у гетерозиготных RXR α эмборионов указывает на наличие эффекта дозы RXR α в обеспечении нормального морфогенеза сердца(Gruber et al.,1996) У некоторых гомозиготных эмбрионов, дефицитных по RXR α выявляется PTA (11%)на фоне дефектов образования аортиколегочной перегородки при отсутствии других признаков генерализованной нехватки клеток нервного гребня.(напр., аномалий дуг аорты). Более часто (28%),аортиколегочное окно (aorticopulmonary window)обусловливало частичное сообщение между этими крупными сосудами выше уровня полулунных клапанов. Предполагается, что RXR α необходим для образования мезенхимы аортального мешка. Не исключена возможность, что соседние мышечные клетки желудочка, расположенные в подклапанной области, могут посылать некие сигналы важные для разделения проксимальной области аортального мешка.

В вентрикулярных миоцитах RXRα(-/-) мутантов преждевременная дифференцировка обнаруживается уже на 8.5 dpc .Преждевременная дифференцировка, которая характеризуется присутствием поперечно исчерченных миофибрил, саркоплазматического ретикулема и интеркалированных дисков, обнаруживается на 9.5 dpc примерно у 50% RXRα(-/-) субэпикардиальных миоцитов. В норме эти миоциты остаются морфолоически недифференцированными вплоть до 16.5 dpc. Сходная преждевременная дифференцировка наблюдается на 9.5 dpc в субэпикардиальных миоцитах некоторых RXRβ(-/-) и RARα(-/-) мутантов, а также у эмбрионов с дефицитом витамина А. Пропорция дифференцированных субэпикардиальных миоцитов достигает почти 100% у двойных нулевых мутантов RXRα/RXRβ , указывая на частичное перекрывание ( redundancy) между RXRα и RXRβ. Этот дефект дифференцировки всегда параллелен снижению митотического индекса . Субэпикардиальные миоциты RXRα(-/-), RXRα(-/-)/RXRβ(-/-) or vitamin A deficient, но не RXRβ(-/-) и RARα(-/-) эмбрионов,были часто уплощены и рыхло соединены друг с другом . Таким образом, ретиноиды необходимы для ранних стадий кардиального развития для предупреждения дифференцировки и контроля формы вентрикулярных миоцитов. Оба типа RXRs и RARs рецепторов участвуют в обеспечении этой функции (Kastner et al.,1997).

РЕТИНОИДОВ X РЕЦЕПТОРЫ (RXR)