Lebrand, C. et al. Late endosome motility depends on lipids via the small GTPase Rab7. EMBO J.21, 1289-1300 (2002) | |
FURTHER READING Zerial, M. & McBride, H. Rab proteins as membrane organizers. Nature Rev. Mol. Cell Biol.2, 107-117 (2001) | Article
| |
Gruenberg, J. The endocytic pathway: a mosaic of domains. Nature Rev. Mol. Cell Biol.2, 721-730 (2001) | Article
|
Поздние эндоцитотические компартменты (поздние эндосомы и лизосомы) зависят от микротрубочек, чтобы перемещаться в двух направлениях между периферией клетки и околоядерной областью. Направленняый к минус концу мотор (minus-end-directed motor) — цитоплазматический динеин— движет энджосомы в направлении околоядерной области, тогда как направленный к плюс концу мотор — кинезин — перемещает их в направлении периферии. Gruenberg и др. показали, что подвижность этих компартменторв зависит от липидного состава их мембран и эффекта, который эта композиция оказывает на cycling малых GTPase
Болезнь накопления (NPC) обусловлена накоплением холестерола в поздних эндоцитотических компартментах, которые существенно неподвижны в NPC клетках. Авт. наблюдали тот же самый эффект, когда антитела против lysobisphosphatidic acid — необычного позднего эндосомного липида — подвергаются эндоцитозу в HeLa клетках, воздействие, которое ведет к накоплению холестерола в поздних эндосомах. Они нашли, что поздние эндоцитотические компартменты в этих HeLa клетках парализованы и накапливаются в околоядерной зоне.
Gruenberg и др. нашли, что холестеролом нагруженные пузырьки м.б. все еще связанными с микротрубочками, но что холестерол селективно нарушает подвижность эндосом. Показано, что хотя цитоплазматический динеин все еще м. направлять движение холестеролом нагуруженных пузырьков в направлении околоядерной области, эти пузырьки, по-видимому, неспособны овладевать кинезиновой активностью. Сделан вывод, что холестеролом нагруженные поздние эндоцитотические пузырьки транслоцируются с помощью цитоплазматического динеина в околоядерную область из-за того что они не м. использовать кинезин.
Авт. полагают, что возможно это Rab7 — GTPase, которая осуществляет цикл между мембран-связанной и цитозольной формой —, которая направляет поздние эндоцитотические компартменты по одному из путей. Установлено, что избыточная экспрессия Rab7 воспроизводит эффекты холестерола на подвижность в контрольных клетках и что Rab7 ингибирующие мутанты восстанавливают способность холестеролом нагруженных пузырьков двигаться по направлению периферии клетки.
Gruenberg и др. показали также, что накопление холестерола увеличивает количество мембран-ассоциированной Rab7 и ингибирует экстракцию Rab7 из мембран с помощью guanine nucleotide dissociation inhibitor. Предполагается, что липидный состав мембран влияет на регуляцию цикла Rab7 и что Rab7, в свою очередь, контролирует сеть движений поздних эндоцитотических компартментов — результат, который имеет значение для др. болезней накопления, при которых происходит накопление холестерола.