В 1990s был открыт ген Sprouty, новый ингибитор сигнального пути fibroblast growth factor (FGF). Теперь идентифицирована молекула Sef ('similar expression to fgf genes') в качестве ингибитора передачи сигналов FGF у рыбок данио(Рис., темное окрашивание представляет экспрессию sef ).
| ORIGINAL RESEARCH PAPERS
Tsang, M., Friesel, R., Kudoh, T. & Dawid, I. B. Identification of Sef, a novel modulator of FGF signalling. Nature Cell Biol. 4, 165-169 (2002) | Article | Furthauer, M., Lin, W., Ang, S.-L., Thisse, B. & Thisse. C. Sef is a novel feedback-induced antagonist of Ras/Raf/MEK/MAPK mediated FGF signalling. Nature Cell Biol. 4, 170-174 (2002) | Article | |
FGFs являются ростовыми факторами, контролирующими пролиферацию, дифференцировку, миграцию и формирование эмбрионального паттерна. FGF8 играет особу роль в раннем развитии эмбрионов рыбок - он контролирует формирование дорсально-вентрального паттерна. Он осуществляет это, активируя путь Ras/Raf/MEK/mitogen-activated protein kinase (MAPK), который репрессирует экспресиию bone morphogenetic protein (BMP).
Igor Dawid и др., а также Christine Thisse с сотр. идентифицировали Sef как новый модулятор сигнальной трансдукции FGF. Sef кодирует трансмембранный белок, гомологичный с таковым у др. видов, и имеет, по-видимому, законсервированный домен для фосфорилирования тирозина. Этот законсервированный тирозин м.б. функциональным остатком, который необходим для трансдукции сигнала вниз от активированного Sef, хотя точная роль этих законсервированных последовательностей еще неизвестна.
Экспрессия Sef позитивно регулируется с помощью FGF8 - избыточная экспрессия FGF8 ведет к увеличению домена экспрессии sef, в то время как у acerebellar мутантов (у которых отсутствует FGF8 функция) или у эмбрионов с избыточной экспрессией доминантно-негативной формы FGF рецептора экспрессия sef редуцирована.
При эктопической экспрессии sef, эмбрионы рыбок данио теряли дорсальную полярность (фенотип, сходный с тем. что индуцируется при экспрессии доминантно-негативной формы FGF рецептора), это указывает на то, что Sef м. ингибировать передачу сигналов FGF. Morpholino antisense-олигонуклеотиды к Sef давали эмбрионов, которые выглядели подобно тем эмбрионам, которые имеди дорсализованный фенотип, индуцированный эктопической экспрессией FGF8, это снова подтверждает, что Sef действует как антогонист передаче сигналов FGF.
Thisse и др. затем покзали, что экспрессия Sef нарушает путь передачи сигналов MAPK. Кроме того, Dawid и др. ко-иммунопреципитировали FGF рецептор с Sef - взаимодействие, которое нуждается во внутриклеточном деомене Sef (который содержит законсервированный остаток тирозина). Хотя точный механизм действия Sef еще неизвестен, однако ясно, что это новый антогонист FGF сигналльного пути.