| |
|
|---|---|
REGULATION OF CELLULAR POLYAMINES BY ANTIZYMEPhilip Coffino Nature Reviews Molecular Cell Biology 2, 188 -194 (2001) |
|
Белки, деградируемые протеосомами, сначала модифицируются набором энзимов, которые присоединяют множественные копии ubiquitin к лизинам субстрата. Полиамин-синтезирующий энзим ornithine decarboxylase (ODC) направляется на деструкцию к др. белку - antizyme.
Полиамины putrescine, spermidine и spermine являются позитивно заряженными молекулами, которые связываются с ДНК и РНК, поэтому полинуклеотидный синтез д.б. скоординирован с синтезом полиаминов. Митогены, следовательно, должны приводить к временному увеличению биосинтеза полиаминов. Мутации или хим. в-ва, снижающие биосинтез полиаминов задерживают рост клеток.
Spermidine является кроме того является критическим для пост-трансляционной модификации - hypusination - translation initiation фактора 5A эукариот. Предупреждение hypusination ведет к аресту роста клеток.
Он также императивно ограничивает синтез полиамина. Antizyme негативно регулирует полиамины путем ингибирования их продукции и их транспорта в клетки. Продукция самих antizyme зависит от уровня полиаминов, т.к. эффективность процесса трансляционного сдвига рамки считывания, который обуслолвивает продукцию antizyme увеличивается при высоком уровне полиаминов.
Antizyme соединяется с ODC с высоким сродством и разрывает активные ODC гомодимеры. Он затем действует каталитически, чтобы направлять протеосомы для разрушения ODC.
Установлено, что как С-терминальная область ODC так и N-терминальная область antizyme необходимы для протесомной деградации ODC.
Простата, единственный орган у позвоночных, куда экспортируются полиамины; большинство spermidine и spermine оказывается в конечном итоге в семенной жидкости. Здесь, полиамины, как полагают, держат клетки простаты в G1 фазе, путем индукции antizyme.
Трансгенные мыши с избыточной экспрессией ODC или antizyme в кератиноцитах подчеркивают важность контроля уровня полиаминов для предупреждения образования рака кожи.
Позвоночные имеют по крайней мере три независимо законсервированных изоформы antizyme. В то время как AZ1 и AZ2 имеют широкое тканевое распределение, AZ3 является тестис-специфическим и ограничен поздней стадией продукции спермиев.
|