E-cadherin and Hakai
E-cadherin and Hakai: signalling, remodeling or destruction?
Salvatore Pece2 and J. Silvio Gutkind1

nature cell biology
DOI:10.1038/ncb0402-e72
april 2002 volume 4 issue 4 pp E72 - E74


(Рис.1.)
| A model for Hakai in the dynamic regulation of E-cadherin-mediated adherens junction. .

Активация тирозин киназных рецепторов в эпителиальных клетках ведет к быстрой разборке E-cadherin-обусловленных межклеточных слипчивых соединений (adhesions). Идентифицирована Hakai, E3-ubiquitin-ligase, родственная Cbl, которая связывает E-cadherin tyrosine phosphorylation-зависимым образом. Способствуя эндоцитозу и динамическому рециклингу или деструкции Е-кадхериновых комплексов Hakai м. контролироватьэпителиально-мезенхимные переходы. Е-cadherins являются трансмембранными молекулами клеточной поверхности, которые выполняют ключевую функцию в адгезии эпителиальных клеток за счет кальций-зависимых гомофильных взаимодействий в местах межклеточных контактов. Они соединяют также внеклеточную среду с контрактильным цитоскелетом посредством внутриклеточных взаимодействий с рядом родственных белкво, называемых катенинами, которые связывают актиновые филаменты и участвуют в регуляции экспрессии генов. Эти адгезивные функции E-cadherin динамически регулируются. Когда эпителиальным клеткам необходимо стать подвижными E-cadherins быстро удлаляются из плазматических мембран, затем они подвергаются рециклингу в места новых межклеточных контактов. Рецепторные и нерецепторные тирозин киназы, такие как Met и Src, соотв., м. обладать активной функцией в этом процессе, т.к. они форсорилируют тирозинорвые остатки в коротком внутрицитоплазматическом хвосте E-cadherins, тем самым они способствуют интернализации с помощью эндоцитоза. Hakai связывается с фосфорилированными по тирозину E-cadherins и обеспечивает интернализацию и последующую убиквитин-зависимую деградацию E-cadherins.
Процесс ubiquitination связан с ubiquitin, ubiquitin-активирующим энзимом (E1), ubiquitin conjugating enzymes (E2) и различными ubiquitin-лигазами (E3). Последние обеспечивают специфичность этой системы ubiquitination, т.к. они распознают субстрат посредством высоко специфичных межбелковых взаимодействий. Hakai функционирует как E3 ubiquitin-лигаза, которая связывает E-cadherin tyrosine phosphorylation-зависимым образом.
Предложена динамическая модель ubiquitination в E-cadherin эндоцитозе, согласно которой E-cadherins интернализуются и или повторно поступают в плазматические мембраны или деградируют в лизосомах (Fig. 1). E-cadherins участвуют в образовании слипчивых соединений посредством кальций заивисимых гомофилических взаимодействий их внеклеточных доменов, а их цитоплазматические хвосты при этом связаны с актиновым цитосклетом через p120catenin, β-catenin и α-catenin. Фосфорилирование тирозина E-cadherin комплекса с помощью рецепторных и нерецепторных protein tyrosine kinases способствует связыванию Hakai с E-cadherin и последующей ubiquitination E-cadherin, т.к. Hakai функционирует как E3 ubiquitin лигаза. Это ведет к эндоцитозу E-cadherin комплекса с помощью процесса, который м.б. связан с инициальным таргетингом E-cadherin–Hakai комплексов в одетые клатрином пузырьки. Как E-cadherin сохраняется в раннем эндосомном компартменте, направляется для деградации в лизосомы или рециклируется обратно в плазматическую мембрану, неизвестно. Существуют доказательства участия членов семейства Rab малых GTPases и их эффекторов во внутриклеточном переносе интернализованного E-cadherin.
Рециклинг кадхеринов м.б. эффективным механизмом для ремодлирования адгезивных контактах в динамических ситуациях, когда контакты должны быстро разрываться и формироваться вновь. Поступление кадхеринов с поверхности и их накопление во внутриклеточных пузырьках наблюдается и при эпителиально-мезенхиных трансформациях во время нормального развития и при опухолях. В самом деле, E-cadherin м. действовать как опухолевый супрессор и существует корреляция между процессом инвазии и метастазирования и потерей E-cadherin на поверхности опухолевых клеток. Это м. осуществляться за счет транскрипционных факторов, таких как Snail/Slug. Сходные результаты м.б. достигнуты и при избыточной экспрессии Hakai, следовательно, Hakai м. участвовать в туморогенезе и метастазировании.
Имеются указания на то, что Met фосфорилирует тирозиновые остатки E-cadherin in vivo. Напр., имеется существенная задержка между активацией Met с помощью его лиганда, hepatocyte growth factor (HGF), и зависимым от фосфорилирования связыванием Hakai, это указывает на непрямой механизм. Стимуляция ростовыми факторами др. рецепторных тирозин киназ, таких как epidermal growth factor (EGF), также обусловливает разборку слипчивых соединений. Более того, Fyn, Src-related tyrosine kinase, обеспечивает ремоделирование E-cadherins, обусловленное экспрессией активных мутантов Rac, small GTP-связывающего белка из Rho семейства. Т.о., фосфорилирование тирозина E-cadherin с помощью как рецепторных, так и внутриклеточных тирозин киназ м. обеспечивать возможный механизм, с помощью которого стимуляция ростовыми факторами и активация малых GTPases м. контролировать слипчивые соединения. Тирозиновые остатки, чье фосфорилирование обеспечивает связывание Hakai, обнаружены только в E-cadherin. Т.о., структурные детерминаты Hakai–E-cadherin взаимодействия м.б. ограничены эпителиальной формой кадхерина. Могут ли др. кадхерины , включая классические (N-, OB-, P-, N-, и VE-cadherins) и недавно открытые члены (desmocollin, desmoglein, μ-protocadherin, CNR-cadherin, seven transmembrane cadherin, T-cadherin и FAT-семейство cadherins) использовать ubiquitin путь для интернализации и если да, то использует ли этот процесс новые молекулы, функционально родственные Hakai.
Многие убиквитиновые лигазы обладают определенными структурными свойствами, которые предопределяют их специфичность связывания и их способность привлекать ubiquitin conjugating энзимы. Последние содержат HECT домены, RING finger домены и U-box домен. Hakai относится ко второй группе, т.к. имеет RING finger домен, очень сходный с таковым у Cbl proto-oncoprotein. Взаимосвязь с Cbl м. существовать и вне этого домена, так Hakai также обладает phosphotyrosine-связывающим доменом и большой богатой пролином областью, которые очень сходны с таковыми у Cbl. Cbl подавляет активность EGF рецепторов, он также участвует в механизме интернализации рецепторов и тем самым м. предопределять репертуар нижестоящих сигнальных молекул, активируя их. Кроме того, Cbl сам является субстратом для тирозин киназ и м. функционировать как адапторная молекула, обеспечивающая местами-доками для адапторного белка CrkL и p85 субъединицы phosphatidylinositol-3-OH kinase. Т.о., Cbl м. действовать как адапторная молекула, а также как регулятор переноса и передачи сигналов рецепторов, функционируя как E3 ubiquitin лигаза.
Известно, что кадхерины м. функционировать как молекулы передающие сигналы помимо своей функции адгезии клеток. Возможно, что Hakai также м. регулировать и сигнальные свойства E-cadherin при определенных физиологических и патологических условиях.


На сайте dverist_ru вы можете недорого cтальные двери мдф.. Эффективная водительская комиссия в Петербурге
Сайт создан в системе uCoz