Caspase 3 activation is essential for neuroprotection in preconditioning. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 715-720 (2003) | | | |
| | FURTHER READING
Mattson, M. P. Apoptosis in neurodegenerative disorders. Nature Rev. Mol. Cell Biol. 1, 120-130 (2000) | | |
Colocalization of caspase 3 and HSP70. Image courtesy of B. McLaughlin, Vanderbilt University, Nashville, Tennessee, USA
Активация каспазы 3 (caspase 3) стало почти синонимом клеточной гибели. Поэтому приятным сюрпризом стало открытие того, что расщепление каспазы 3 играет важную роль в нейропротекторном эффекте, известном как preconditioning (упреждающий эффект). Эксперименты McLaughlin et al. (Proc. Natl Acad. Sci. USA 2003, 100, 715-720) указывают на потенциальный механизм preconditioning, основанный на ограничении активации каспазы 3.
Воздействия, ограничивающие инсульт, например, транзиторную ишемию, могут защитить нейроны от поздних, более тяжелых последствий. Такой preconditioning эффект нуждается в белковом синтезе. Известно также, что он зависит от процессов, которые в норме ассоциируются с ранними этапами апоптозного пути. Например, метаболические дисфункции, приводящие к открыванию АТФ -чувствительных К+ каналов (KАТФ) и образованию реактивных кислородных производных (reactive oxygen species, ROS) могут вносить определенный вклад в preconditioning, т.к. при этом возможна активация термошоковых белков (heat-shock proteins, HSPs).Это исследование показало, что во время preconditioning, “cell-death” пути продвигаются значительно дальше. На моделях preconditioning (in vivo и in vitro) авторы показали, что preconditioning воздействие ведет к расщеплению каспазы 3. Расщепленная каспаза присутствовала в нейронах во время тайм-периода максимума нейрозащиты. Но, несмотря на присутствие расщепленной каспазы 3, preconditioned нейроны не обнаружили никаких признаков апоптозной клеточной гибели.
Для изучения роли каспазы 3 в нейропротекции McLaughlin et al. пытались блокировать разные этапы апоптозного пути на моделях in vitro. Блокирование KАТФ активации или расщепления каспазы, или использование ROS «уборщиков» препятствовало нейропротекторному эффекту. ROS «уборщики» или KАТФ блокаторы препятствовали также расщеплению каспазы 3, указывая на то, что активация каспазы 3 зависит от активации как ROS, так и от KАТФ.
Что произойдет дальше? Хотя Bcl-xL (антиапоптозный белок) был индуцирован во время preconditioning, его индукция не влияет на ключевые свойства в отношении других аспектов preconditioning. Поэтому представляется маловероятным его участие в нейропротекторном эффекте. Более подходящим кандидатом на эту роль является HSP70, индуцируемый чапероновый белок. Воздействия, блокирующие preconditioning на моделях in vitro, включая предотвращение расщепления каспазы 3, также блокируют и индукцию HSP70. Авторы предложили модель preconditioning, согласно которой первичный инсульт активирует ROS и KАТФ, что ведет к расщеплению каспазы 3. Расщепленная каспаза 3 связывается с HSP70 гомологом HSC70 (heat-shock cognate 70kDa), который экспрессируется конститутивно, и это соединение предотвращает активацию каспазы, которая приводит к апоптозу. Экспрессия HSP70 могла бы быть индуцирована feedback loop в результате истощения HSC70 и других связанных с каспазой белков, а увеличение HSP70 защищало бы клетки от повреждения
В поддержку этой гипотезы авторы показали, что обработка культивируемых клеток избыточным количеством HSC70 предотвращает увеличение HSP70, возникшее в результате preconditioning и что это воздействие блокирует нейропротекторный эффект. Ясно, что потребуется еще много исследований для подтверждения этой гипотезы и специальные исследования необходимы для подтверждения активности такого механизма in vivo и при других формах preconditioning. Но понимание путей, посредством которых нейроны могут защищать себя сами от повреждений, может привести к обнаружению новых мишеней для нейропротекторной терапии, Как показали авторы. Идея о том, что апоптозные пути могут приводить к индукции нейропротекторного механизма может привести к пересмотру терапевтических подходов, согласно которым планировалось блокирование этих путей.