Шпемановский организатор у эмбрионов амфибий является тканью с мощной активностью, индуцирующей образование головы, чья молекулярная природа неясна. Описан ген dkk-1, кодирующий Dkk-1 белок, секретируемый индуктор Шпемановского организатора у Xenopus. Он является членом нового семейства белков. Инъекции мРНК и антител указывают на то, что dkk-1 достаточен и необходим для индукции головы. Ген dkk-1 является сильным антогонистом пути передачи сигналов Wnt. Это указывает на то, что dkk кодируют семейство генов, секретирующих ингибиторы Wnt
Оказалось, что Dickkopf ( ), антогонист пути Wnt, ингибирует передачу сигналов совершенно необычным образом. Известно, что Wg/Wnt сигналы посредством полу-трансмембранного рецептора Frizzled ( ) ингибируют фосфорилирование Armadillo ( )/. Без активирования Wg/Wnt сигналов, фосфорилирование Arm/α-catenin поддерживается с помощью glycogen synthase kinase-3 (. Когда Wg/Wnt купирован с Fz, то GSK-3 ингибируется с помощью большого цитоплзматического комплекса, который включает Dishevelled и adenomatous polyposis coli (). Это ингибирование GSK-3 позволяет нефосфорилированным Arm/α-catenin проникать в ядро и влять на транскрипцию нижестоящих генов-мишеней посредством TCF/LEF транскрипционного фактора.
, Wnt inhibitory factor ( ), Frizzled-related proteins ( ) и Dickkopf (Dkk, что означает 'fat head' по нем.) все являются известными антогонистами Wnt пути. Ранее было показано, что Cerberus, WIF и FRPs , все действуют путем связывания и секвестрирования Wnt, предупреждая взаимодействие сигнала с рецептором. Mao et al. и Bafico et al. установилиЮ что Dkk не связывается ни с Wnt ни с Fz.
Установлено, что Dkk является частью большого клеточного комплекса, компоненты которого, взаимодействующие с Dkk, идентифицированы. Показано, что и - которые кодируют низкой плотности липопротеин-родственные ко-рецепторы и действуют как позитивные регуляторы Wg/Wnt пути - являются специфичными, высокого сродства рецепторами для двух гомологов Xenopus laevis Dkk, и . Домены, необходимые для этого взаимодействия, идентифицированы и они отличаются от областей LRP6, которые взаимодействуют или с Wnt или Fz. Bafico et al. установили, что избыточная экспрессия LRP6 заметно взаимодействует с Dkk ингибированием передачи сигналов Wnt - если присутствует избыток LRP6, концентрация Dkk, необходимая, чтобы предотвратить передачу сигналов Wnt, увеличивается в 100 раз.
Путь Wg/Wnt является витальным во время развития многих организмов, включая и Drosophila melanogaster и Xenopus, а APC и α-catenin участвуют в опухолях человека. По-видимому, Dkk работает посредством связывания с LRP6 и LRP5 ко-репрессоров, которые увеличивают взаимодействие между Wnt и Fz и м., следовательно, взаимодействовать непосредственно с α-catenin комплексом деградации, чтобы ингибировать передачу сигналов Wnt косвенным образом.
|
ORIGINAL RESEARCH PAPERS Mao, B. et al. LDL-receptor-related protein 6 is a receptor for Dickkopf proteins. Nature 411, 321-325 (2001) | Article | | Bafico, A. et al. Novel mechanism of Wnt signaling inhibition mediated by Dickkopf-1 interaction with LRP6/Arrow. Nature Cell Biology 3, 683-686 (2001) | Article | | FURTHER READING Nusse, R. Making head or tail of Dickkopf. Nature 411, 255-256 (2001) | Article | | Mao, J. et al. Low-density lipoprotein receptor-related protein-5 binds to Axin and regulates the canonical Wnt signaling pathway. Mol. Cell 7, 801-809 (2001) | | | WEB SITE |
Сайт создан в системе uCoz