Рис.1.  |  The -secretase complex and its role in the intramembrane proteolysis of Notch and amyloid precursor protein.


Рис.2.  | The 26S proteasome and the γ-secretase complex: analogous roles?


Box 1  | Intramembrane-cleaving proteases

Табл.1 γ-Secretase substrates and their proposed biological functions

γ-Secretase — протеаза, которая расщепляет внутри мембраны — впервые была распознана благодаря своей роли в продукции amyloidogenic Aβ пептидов, но затем было установлено, что она опосредует передачу сигналов Notch аутём высвобождения внутриклеточного домена Notch-рецептора. Недавно идентифицированф и многие др. субстраты для γ-secretase, это указывает на широкую биологическую функцию этой необычной протеазы. Появляются доказательства, что в то время как некоторые продукты внутриклеточного расщепления γ-secretase функционируют в качестве сигнальных молекул, др. м. просто быть промежуточными образованиями, предназначенными для деградации.

Сборка γ-Secretase Комплекса Роль Rer1p Dragana Spasic, Tim Raemaekers, Katleen Dillen, Ilse Declerck, Veerle Baert, Lutgarde Serneels, Joachim Fullekrug, and Wim Annaert (Willem.Annaert@med.kuleuven.be) Rer1p competes with APH-1 for binding to nicastrin and regulates γ-secretase complex assembly in the early secretory pathway. J. Cell Biol. 176, 629–640 (2007) Article γ-secretase комплекс расщепляет amyloid precursor protein (APP; высвобождая amyloid-β, пептид, который возможно вызывает болезнь Алцгеймера), Notch и др. трансмембранные белки. Spasic с коллегами идентифицировали возвращение к endoplasmic reticulum-1 (RER1) как эктопическому ингибитору сборки γ-secretase-комплекса. Минимальными требованиями для γ-secretase комплекса являются трансмембранные белки nicastrin (NCT), anterior pharynx defective-1 (APH1), presenilin (PS) и PS enhancer-2 (PEN2). Широко воспринимаемая теория сборки заключается в том, что NCT и APH1 первыми формируют субкомплекс, к которому постепенно добавляются PS и PEN2 или вообще PS-PEN2. Но полностью механизм сборки γ-secretase всё ещё не понят. Авт. впервые показали с помощью ко-иммунопреципитации в клетках человека, что RER1 преимущественно взаимодействует с незрелым, ещё не включенным в комплекс NCT, но не с др. компонентами γ-secretase. Дальнейшее изучение взаимодействия между RER1 и NCT показало, что это связывание обеспечивается посредством полярных остатков трансмембранного домена NCT. Т.к. не исключено, что эти остатки также критические для связывания APH1 с NCT, это указывает на то, что RER1 и APH1 конкурируют за NCT. Чтобы проверить эффекты взаимодействия между RER1 и NCT, авт. модулировали экспрессию RER1. Интересно, они наблюдали, что подавление RER1 приводит к усилению образования γ-secretase-комплекса и к увеличению γ-secretase активности, тогда как усиление активности RER1 приводит к противоположному эффекту, т.е. уровень белка RER1 регулирует клеточную активность γ-secretase. Авт. подчеркивают, что контроль за продукцией amyloid-β путем модуляции активности γ-secretase рассматривается как ключевая стратегия для лечения болезни Алцгеймера. Фокусом этой стратегии является главным образом PS, который содержит каталитический сайт γ-secretase. Сегодня эктопическое ингибирование активности γ-secretase посредством RER1 указывает на др. путь достижения контроля над γ-secretase.

Ввв.переезд.ру переезд квартир.