A homeodomain protein code specifies progenitor cell identity and neuronal fate in the ventral neural tubeJ.Briscoe, A. Pierani, T.M.Jessell, J.Ericson Cell. 2000. V.101. P. 435-445 | |
| Положение каждого из 5 классов вентральных нейронов в нервной трубке предопределяет какая концентрация Shh потребуется для их индукци: нейроны, генерируемые все в более вентральных областях трубки нуждаются во все больших концентрациях Shh. Различные гмеодоменовые белки (Рах7,Рах3,Рах6, Dbx1,Dbx2 и Nkx2.2), экспрессируюемые вентральными клетками предшественниками, регулируются Shh сигналами.
Напр., гомеодоменовые белки Тkx6.1 и Irx3 экспрессируются клетками-предшественниками дискретных доменов и регулируются градированными сигналами Shh. Дифференциальная экспрессия 5 белков класса I (Shh-репрессируемые) Рах7, Irx3, Dbx1, Dbx2 и Рах6 и 2 белка класса II(Shh-индуцируемые) Nkx6.1 и Nkx2.2 подразделяет вентральную часть нервной трубки на 5 кардинаьных домена предшественников. Между белками двух классов имеются взаимно-репрессирующие взаимодействия, что позвляет формироваться доменам с четкими границами. В результате градированные сигналы Shh превращаются в решения типа все-или-ничего. Кроме того было показано, что пространственные паттерны экспрессии Nkx6.1, Irx3 и Nkx2.2 достаточны для управления как положением, так и судьбой трех нейрональных субтипов.
Итак, на первой ступени экспрессия гомеодоменовх белков дифференциально репрессируется или активируется градированными сигналами Shh. На второй ступени, взаимно-репрессивные взаимодействия между бклками класса I и II определяют и стабилизируют домены предшественников. На третьей ступени профили гомеодоменовых белков, экспрессируемых внутри каждого домена предшественников, генерируют специфические наборы постмитотических нейронов.
|
Формирование и поддержание доменов предшественников нейронов Вентро-дорсальный градиент активности сигналов Shh играет инициирующую роль в предопределении вентро-дорсальных доменов. Потеря функции Рах6 у эмбрионов мыши ведет к экспансии в дорсовентральном направлении р3 домена несмотря на неизменный уровень Shh активности. Напротив потеря функции Nkx6.1 ведет к вентральной экспансии границ р1 домена. Очевидно, что граница каждого домена четко определяется. Пока известны белки класса II предопределяющие границы pMN/p3 и р1/р2.
Когда нейрональная судьба предопределена клетки-предшественники проходят много раундов пролиферации, вентральная часть нервной трубки увеличивается в размерах и уровень Shh активности в данной позиции вентральной части нервной трубки меняется существенно со временем. Тем не менее к ст.15 вентральные домены предшественников сохраняются несмотря на потерю сигналов Shh. Взаимные репрессивные взаимодействия белков классов I и II м. помочь в поддержании доменов несмотря на изменения уровней активности Shh.
2 транскрипционных фактора с цинковыми пальчиками, Gli1 и Gli2, являются обычно передатчиками Shh сигналов. Уровень активности Gli варьирует пропорциоально концентрации внеклеточного Shh. Значит разные уровни Gli активноти могут репрессировать или активровать белки классов I и II. Однако у мышей с мутациями этих Gli генов сохраняется нормальный нейрональный паттерн. Следовательно, должны участвовать дополнительные медиаторы, участвующие в инициальной интерпретации градиентных Shh сигналов.
Время взаимных регуляторных взаимодействий белков двух классов совпадает с началом клональных ограничений дисперсии клеток. Следовательно, гомеодоменовые белки, предопределяющие индивидуальные домены, должны контролировать поверхностные свойства клеток предшественников и ограничивать их перемешивание вдоль дорсовентраьной оси.
Контроль нейрональной идентичности с помощью кода гомеодоменовых белков
Выявлена роль генов Nkx6.1, Nkx2.2 и Irx3 в спецификации судьбы V2, MNs и V3 нейронов. У мышей отсутствие Рах6 активности обусловливает дорсальную экспансию домена экспрессии Nkx2.2, что сопровождается экпансией домена V3 нейронов и потерей MNs нейронов. Потеря Nkx2.2 ведет напротив к потере V3 нейронов и эктопической генерации MNs внутри домена р3. Потеря Nkx6.1 активно устраняет большинство MNs и V2 нейронов.
Финальные деления клеток определенных вентральных предшественников сопровождаются началом экспрессии определенного набора гомеодоменовых белков, напр., MNR2 и Lim3. Эктопическая экспрессия MNR2 способна индуцировать дифференцировку MN нейронов независимо от дорсовентральной позиции, а эктопическая экспрессия Lim3 индуцирует нейроны V2. Белки класов I и II стоят выше MNR2 и Lim3. Таким оразом, действие гомеодоменовых белков по спецификации нейрональных субтипов опосредуется через MNR2 и Lim3 внутри рMN и р2 доменов. Nkx6.1 может индуцировать экспрессию как MNR2, так и Lim3 в MN предшественниках и подобно MNR2 способен специфицировать MN судьбу в клетках дорсальной части нервной трубки.
|