|
| |
|---|---|
Dean R. Madden
Nature Reviews Neuroscience 3, 91 -101 (2002) | |
В сучае большинства лигандами-контролируемых ионных каналов свойства ионотропных глютаматовых рецепторов изучались активно. Все равно остается много неясностей. Недавний кристаллографический анализ лигнад-связывающих доменов этих рецепторов идентифицировал конформационные изменения, связанные с присоединением агониста. Предложена рабочая гипотеза функционирования каналов.
| The modular nature of iGluR subunits. | Cleft closure mirrors extent of activation. | Ligand binding to the S1S2 domain. | Conformational transitions in the S1S2 domain. | Assembly of the iGluR. | A model for iGluR activation and desensitization | Новые данные о структуре glutamate receptor ion channels (iGluRs) вместе с функциональными и биохимическими данными м. помочь понять как связывание агониста запускает их активацию и последующую desensitization. Изучение родственных каналов также предоставляет важные данные о молекулярных основах избирательности и транспорта.
iGluRs важны для быстрой передачи сигналов нервного возбуждения и пластичности синапсов. Они образуются из субъединиц. которые amino-terminal domain (NTD), лигандд-связывающий домен (S1S2), три трансмембранных домена, домен P-loop и carboxy-terminal домен. Лиганд-связывающий домен, S1S2, м.б. экспрессирован и исследован отдельно. Он состоит из двух долей, которые формируют щель (cleft), которая открыта в спокойном состоянии. Когда он связывает агонист, то щель закрывается вокруг лиганда благодаря конформационному изменению, связанному с образованием водородных мостиков между агонисом и S1S2. Механзм закрытия использует open?closed равновесие для лиганд-связывающего домена. Баланс равновесия сдвигается от открытого к закрытому состоянию, если происходит взаимодействие с агонистом.
Место связывания лиганда, по-видимому. обладает несколькими 'subsites', которые участвуют в связывании лиганда. Не все из этих субсайтов д.б. оккупированы для связывания агониста, это обеспечивает гибкость для связывания различных агентов. Вибрационная спектроскопия показала. что электронегативная половинка лиганда взаимодействует с электронегативными группами в связывающем сайте.
Неясно как субъединицы рецептора комбинируются, чтобы сформировать ионный канал. Предполагается, что тетрамерные каналы формируются как 'dimer of dimers', с инициальной димеризацией, обеспечиваемой NTDs, а вторичная димеризация димеров нуждается в совместимости между S2 и трансмембранными доменами.
Существующая модель активации канала и desensitization связана с закрытием щели в каждой субъединице, это выталкивает трансмембранные домены из субъединиц прочь от оси поры и тем самым открывает канал. Канал затем закрывается за счет скольжения субъединиц.
Глютаматовые рецепторы проницаемы как для K+ , так и Na+, а в некоторых случаях для дивалентных катионов. Похоже, что каналы открываются достаточно широко, чтобы дать пройти ионам с их гидратационными оболочками. Это отличает их от K+ каналов, в которых ионы дегидратированы перед вхождением в канал.
Остается неясно упаковка и симметрия Р-петли iGluRs также как и взаимодействия при сборке субъединиц. Их знание поможет понять кинетику и избирательность glutamate-gated каналов.
|