Посещений:
Привелигерованные Структуры Лигандов GPCRs
Bondensgaard, K. et al. Recognition of privileged structures by G-protein-coupled receptors. J. Med. Chem. 47, 888–899 (2004) |  Article  |  PubMed  |  ISI  |  ChemPort

FURTHER READING
Bleicher, K. H. et al. Hit and lead generation: beyond high-throughput screening. Nature Rev. Drug Discov. 2, 369–378 (2003) |  Article  |  PubMed  |  ISI  |  ChemPort
When searching for new ligands for a receptor drug target, having some idea of where to start, such as the structure of a natural ligand, can be very useful. But with 'orphan' G-protein-coupled receptors (GPCRs), such clues are, by definition, unavailable. Help could be at hand though in the structures of known ligands for other GPCRs, as highlighted in a recent study by Bondensgaard and colleagues reported in the Journal of Medicinal Chemistry
Повторяющееся присутствие определенных структурных фрагментов в лигандах для некоторых GPCRs - т.наз. привелигированных структур - впервые отмечено более 10 лет назад и широко используется с целью создания библиотек для скрининга GPCR с определенным успехом в идентификации лигандов высокого сродства. Но почему определенные структурные фрагменты м. служить базой лигандом к разным GPCRs не совсем ясно.
Авт. предложили возможное объяснение присутствия привелигированных структур в лигандах для ранга GPCRs, что д. существовать комплементарность привелигерованным структурам. Чтобы проверить эту идею они взяли 3 пары лигандов для для сильно отличающихся класса A GPCRs - каждая пара лигандов обладала общей определенной привелигерованнай структурой - и с помощью компьютера помещали их в модели GPCRs, которые они связывают. Для каждой пары лигандов анализ комплексов лиганд-рецептор установлено, что природа части лиганд-связывающего кармана, которая взаимодействует с привелигерованной структурой, законсервирована в обоих комплексах, что подтверждает гипотезу авт. Рассмотрение рецепторных взаимодействий с помощью 'nonprivileged' частей лиганда указывает на то, что они ответсвенны за избирательность рецепторов в отношении лигандов.
Итак, с помощью этого подхода м. открывать лиганды для др. GPCRs класса A (самый большой класс GPCR, члены которого, как полагают, обладают общей одной и той же позицией связывающего кармана), анализируя рецепторный связывающий карман, чтобы посмотреть, действительно ли privileged-structure-binding область присутствует и если да, то создать screening библиотеку, включающую эти привелигерованные структуры. Этот подход м. оказаться особенно ценным для ускорения открытия модуляторов орфановых GPCRs. Однако существует проблема, что ограниченное число привелигеровнных структур, известных на сегодня, поставит вопрос, связанный с их использованием, так что появится необходимость в идентификации новых таких фрагментов.
Сайт создан в системе uCoz