Myosin VIIA
Mиозин VIIA

	Мутации в гена миозина VIIA ассоцированы с синдромом User типа 1В (USH1B) и двумя формами несиндромальной глухоты DFNB2 и DFNA11. Синдром USH1B - клинически и генетически гетерогенный аутосомный дизордер с сенсонейральной потерей слуха и пигментным ретиниром, невоспалительной прогрессивной дегенерацией палочек и колбочек сетчатки, ведущей к потере зрения. Синдром USH1B составляет 3-6% случаев врожденной глухоты у детей и 50% глухоты и слепоты. Различают 3 клинических субтипа USH1B, исходя из начала пигментного ретинита, тяжести и начала потери слуха и присутствия или отсутствия периферической вестибулярной функции. USH1 фенотип с врожденной выраженной потерей слуха с препубертальным началом ретинита пигментоза и выраженной переферической ветибулярной гипофункцией. USH2 фенотип - врожденная, стабильная, тяжелая потеря слуха с постпубертальным началом пигментного ретинита и нормальной периферической вестибулярной функцией. USH3 фенотип включает прогрессивную потерю слуха с варьирующей вестибулярной дисфункцией и варьирующим началом пигментного ретинита. Имеется по крайней мере 6 несцепленных USH1 локуса, USH1А-USH1F. Большинство ндивидов с USH1 имеют мутацию, связанную с USH1B (11q13.5). Ортолог этого гена у мыши в 7 хромосоме, shaker-1. Известно 7 его аллелей. Гомозиготы по каждому из аллелей гиперактивны, с head-tossing и кружением из-за вестибулярных дефектов. У Sh1 гомозигот отсутствует Preyer рефлекс, что указывает на дегенерацию Кортиева органа. Хвостовой домен миозина VIIA содежит короткий сегмент суперскурченных последовательнстей и SH3 мотив, два домена MyTh4 и два FERM домена. Транскрипт Myo7a полной длины равен примерно 9.5 т.п.н. 5 из 7 мутаций в мотороном домене и 2 в хвостовом. Мутантные аллели человеческого ортолога MYO7A ответственны за USH1B. В этом же критическом районе локализованы DFNB2 и DFNA11. При DFNB2 А-Г замена в экзоне 16, кодирующем часть моторного домена, нарушается сплайсинг мРНК MYO7A. Описаны также замены Арг244Про в экзоне 7 и др. В DFNA11 случае все 8 членов семьи имеют нехватку в 9 п.н. в экзоне 23 MYO7A. Экзон 23 кодирует суперскрученный домен, позволяющий миозину VIIA димеризоваться. У гетерозигот формируются дефектные гетерозиготные димеры. Большинство мутаций в MYO7A встречаются в USH1B семьях и являются миссенс, сдвига рамки и сплайс-мутациями в головке и хвосте. Известны только 4 мутации, сегрегирующие в трех DFNB2 семьях, ни одна из них не является нонсенс или сдвига рамки вблизи 5' конца миозина VIIA. В этих семьях миозин обнаруживет остаточную функцию. Видимом поэтому в них не проявляется пигментный ретинит. Удалось локализовать миозин VIIA в поперечных связях соседих стереоциллий и в кутикулярнорй пластинке волсковых клеток внутреннего уха.

Мутации в гена миозина VIIA ассоцированы с синдромом User типа 1В (USH1B) и двумя формами несиндромальной глухоты DFNB2 и DFNA11.

Синдром USH1B - клинически и генетически гетерогенный аутосомный дизордер с сенсонейральной потерей слуха и пигментным ретиниром, невоспалительной прогрессивной дегенерацией палочек и колбочек сетчатки, ведущей к потере зрения. Синдром USH1B составляет 3-6% случаев врожденной глухоты у детей и 50% глухоты и слепоты. Различают 3 клинических субтипа USH1B, исходя из начала пигментного ретинита, тяжести и начала потери слуха и присутствия или отсутствия периферической вестибулярной функции. USH1 фенотип с врожденной выраженной потерей слуха с препубертальным началом ретинита пигментоза и выраженной переферической ветибулярной гипофункцией. USH2 фенотип - врожденная, стабильная, тяжелая потеря слуха с постпубертальным началом пигментного ретинита и нормальной периферической вестибулярной функцией. USH3 фенотип включает прогрессивную потерю слуха с варьирующей вестибулярной дисфункцией и варьирующим началом пигментного ретинита.

Имеется по крайней мере 6 несцепленных USH1 локуса, USH1А-USH1F. Большинство ндивидов с USH1 имеют мутацию, связанную с USH1B (11q13.5). Ортолог этого гена у мыши в 7 хромосоме, shaker-1. Известно 7 его аллелей. Гомозиготы по каждому из аллелей гиперактивны, с head-tossing и кружением из-за вестибулярных дефектов. У Sh1 гомозигот отсутствует Preyer рефлекс, что указывает на дегенерацию Кортиева органа.

Хвостовой домен миозина VIIA содежит короткий сегмент суперскурченных последовательнстей и SH3 мотив, два домена MyTh4 и два FERM домена. Транскрипт Myo7a полной длины равен примерно 9.5 т.п.н. 5 из 7 мутаций в мотороном домене и 2 в хвостовом. Мутантные аллели человеческого ортолога MYO7A ответственны за USH1B. В этом же критическом районе локализованы DFNB2 и DFNA11. При DFNB2 А-Г замена в экзоне 16, кодирующем часть моторного домена, нарушается сплайсинг мРНК MYO7A. Описаны также замены Арг244Про в экзоне 7 и др. В DFNA11 случае все 8 членов семьи имеют нехватку в 9 п.н. в экзоне 23 MYO7A. Экзон 23 кодирует суперскрученный домен, позволяющий миозину VIIA димеризоваться. У гетерозигот формируются дефектные гетерозиготные димеры.

Большинство мутаций в MYO7A встречаются в USH1B семьях и являются миссенс, сдвига рамки и сплайс-мутациями в головке и хвосте. Известны только 4 мутации, сегрегирующие в трех DFNB2 семьях, ни одна из них не является нонсенс или сдвига рамки вблизи 5' конца миозина VIIA. В этих семьях миозин обнаруживет остаточную функцию. Видимом поэтому в них не проявляется пигментный ретинит.

Удалось локализовать миозин VIIA в поперечных связях соседих стереоциллий и в кутикулярнорй пластинке волсковых клеток внутреннего уха.

Mиозин VIIA